Forscher entdecken, wie entamoeba histolytica das Immunsystem ausweist

Der einzellige Parasit Entamoeba histolytica Infiziert jedes Jahr 50 Millionen Menschen und tötet fast 70.000. Normalerweise verursacht dieser schlechte, formveränderliche Amöben nichts Schlimmeres als Durchfall. Aber manchmal löst es schwere, sogar tödliche Erkrankungen aus, indem es Geschwüre im Dickdarm kauert, Teile der Leber verflüssigt und in das Gehirn und die Lunge eindringt.

Es kann alles töten, was Sie darauf werfen, jede Art von menschlicher Zelle. „

Katherine Ralston, Associate Professor, Abteilung für Mikrobiologie und molekulare Genetik

E. histolytica kann sogar dem Immunsystem ausweichen – und es kann die weißen Blutkörperchen abtöten, die gegen sie kämpfen sollen.

Wissenschaftler haben sich bemüht, zu verstehen, wie es das macht. Aber in einem neuen Papier, das in der Mai -Ausgabe von veröffentlicht wurde Trends in der ParasitologieRalston und ihr Labor haben einen Plan für die endgültige Bekämpfung von genetischen Werkzeugen ausgelegt, um die Funktion seiner Proteine ​​und Gene zu zerlegen.

„Alle Parasiten sind unterschätzt, aber E. histolytica ist besonders rätselhaft „, sagte Ralston. Der Aufbau der Werkzeuge für das Studium hat Jahre gedauert. Auf ihrem Weg hat sie jedoch Überraschungen entdeckt, die die Bühne für verbesserte Behandlungen schaffen könnten.

Finden der Mordwaffe eines mikroskopischen Mörders

E. histolytica tritt in den Dickdarm ein, nachdem eine Person kontaminierte Nahrung oder Wasser aufgenommen hat, in der Regel in Entwicklungsländern mit schlechter Wasser sanitiert. In den Vereinigten Staaten ist es am häufigsten bei Menschen zu sehen, die kürzlich Ausflüge nach Übersee unternommen haben oder aus anderen Ländern eingewandert sind.

Sein Speziesname, Histolytica, bedeutet „Gewebeverletzung“ – weil es in den Organen, die sie infiziert, abflüssiges Gewebe, das als Abszesse bezeichnet wird, anfängliche Taschen erzeugt. Während es durch die Organe einer Person tobt, frisst es nicht ordentlich die Zellen, die sie tötet. Stattdessen lässt es die verwundeten Zellen, um ihren Inhalt auszuschütten, während es sich anschließt, um andere Zellen abzutöten.

Ralston begann 2011, dieses furchterregende kleine Biest während eines Postdoktorandenstipendiums an der University of Virginia zu studieren. Damals glaubten die Menschen, dass es Zellen getötet hat, indem sie sie mit einem Gift injizierten. Aber als sie es durch ein Mikroskop sah, sah sie etwas ganz anderes.

E. histolytica nahm tatsächlich Bisse aus menschlichen Zellen. Das Mikroskop spähte: „Sie konnten sehen, wie kleine Teile der menschlichen Zelle abgebrochen wurden“, sagte sie. Diese aufgenommenen Zellfragmente, die unter ihrem Mikroskop fluoreszierendes Grün leuchteten, akkumulierten sich in der Amöbe.

Ihr Bericht, dass der Parasit Zellen durch diesen Prozess, der „Trogozytose“ genannt wird, tötet, wurde 2014 in der Zeitschrift Nature veröffentlicht. „Dies war wichtig“, sagte sie. „Um neue Therapien oder Impfstoffe zu entwickeln, müssen Sie wirklich wissen, wie E. histolytica Schädigt Gewebe. „

Ralston entdeckte 2022, dass es nach dem Einnahme von Teilen menschlicher Zellen gegen eine Hauptkomponente des menschlichen Immunsystems resistent wird – eine Klasse von Molekülen, die als „Komplementproteine“ bezeichnet werden, die eindringende Zellen findet und abtötet.

In einer neuen Zeitung, die im Oktober 2024 in BioRxiv veröffentlicht wurde, stellten Ralston und Doktoranden Maura Ruyechan und Wesley Huang fest, dass der Amöben diesen Widerstand erreicht, indem sie Proteine ​​von den äußeren Membranen menschlicher Zellen einnehmen und auf seine eigene Außenoberfläche platzieren. Zwei dieser menschlichen Proteine, CD46 und CD55 genannt, verhindern, dass Komplementproteine ​​sich an die Oberfläche des Amöbens rücken.

Im Wesentlichen töten die Amöben menschliche Zellen und töten dann ihre Proteinuniformen als Verkleidung, sodass sie dem menschlichen Immunsystem entgehen können.

Bauwerkzeuge für wissenschaftliche Entdeckungen

Mit anderen Krankheitserregern wie HIV und Salmonella machten Wissenschaftler schnell Fortschritte, indem sie viele Gene identifizierten und dann Hochdurchsatz-Experimente durchführten, um diese Gene einzeln auszuschalten, um diejenigen zu finden, die für die Verursachung von Krankheiten von entscheidender Bedeutung sind. Aber das war schwierig mit E. histolytica.

Das 2005 sequenzierte Genom ist fünfmal größer als das von Salmonellen und 2.500 Mal größer als das von HIV. Die Analyse der IT erforderten jahrelange Fortschritte in der Bioinformatik. Aber eine Studie aus dem Jahr 2013 zeigte endlich etwas vielversprechendes: E. histolytica verwendet einen zellulären Prozess, der als „RNA -Hemmung“ (RNAi) als Volumenknopf bezeichnet wird, um die Expression seiner Gene zu kontrollieren.

„Wir dachten, wir könnten dies in ein Werkzeug machen, um sein Genom zu verstehen“, sagte Ralston. Im Jahr 2021 veröffentlichten sie, Ruyechan, Huang und sechs UC Davis -Kollegen, ein Papier, das ein solches Tool demonstriert hat, das sie entwickelt haben. Ihre „RNAi -Bibliothek“ ermöglicht es ihnen, die Expression einzeln jedes der 8.734 bekannten Gene des Parasiten zu hemmen.

In ihrem neuesten Papier, das diesen Monat in den Trends in der Parasitologie als Titelgeschichte veröffentlicht wurde, präsentieren Ralston, Huang und Ruyechan einen Plan für die Verwendung dieses RNAi -Systems, um schnell Gene zu identifizieren, die für die Amoeba erforderlich sind, um wichtige Dinge zu tun, z. B. beim Bitchen menschlicher Zellen oder zum Stehlen ihrer Proteine.

Sie setzen sich dafür ein, dies mit dem Gen-Bearbeitungswerkzeug CRISPR zu kombinieren. Mit diesem Ansatz konnten sie Proteine ​​mit fluoreszierenden Markern kennzeichnen, um zu beobachten, wie sie unter einem Mikroskop interagieren. oder kleine Teile von Genen und Proteinen löschen, um die spezifischen Teile zu finden, die von entscheidender Bedeutung sind und mit Medikamenten ausgerichtet werden können.

„Wir sehen jetzt ein Licht am Ende des Tunnels, und wir glauben, dass dies erreichbar sein könnte“, sagte Huang, der sich für die Forschungsgemeinschaft einsetzt, um CRISPR für die Verwendung in der Amöbe zu entwickeln.

Von der Grundlagenforschung bis hin zu medizinischen Durchbrüchen

Die Geschichte von E. histolytica Veranschaulicht den Wert der Grundlagenforschung – und wie sie viele Jahre zu medizinischen Durchbrüchen beiträgt.

Es dauerte Jahre, bis Forscher lernen, wie man diesen Parasiten im Labor wachsen kann, und Jahre mehr für Ralston, um herauszufinden, wie es menschliche Zellen beißt und ihre Proteine ​​zusammenfasst, um dem Immunsystem zu entkommen. Auch nachdem sein Genom sequenziert worden war, brauchten Ralston und andere Wissenschaftler Zeit, um experimentelle Werkzeuge zu entwickeln, um es auseinander zu nehmen. Dies bildet die Grundlage für die Identifizierung von Genen oder Proteinen, die mit Impfstoffen oder neuen Arzneimitteln abzielen können.

„Wissenschaft ist ein Aufbauprozess“, sagte Ralston. „Sie müssen ein Tool auf ein anderes bauen, bis Sie endlich bereit sind, neue Behandlungen zu entdecken.“

Ralstons Arbeit wurde von den National Institutes of Health finanziert und unterstützte Unterstützung von der American Society for Microbiology, Pew Charitable Trusts, der Hellman Foundation und der Hartwell Foundation. Diese Forschung hat mehrere Kerneinrichtungen von UC Davis Research verwendet, darunter die Light Microskopy Imaging Facility, die Bioinformatik -Kernanlage und das Zentrum für molekulare und genomische Bildgebung.

Zusätzliche Autoren des 2021 -Papiers, in dem die RNAi -Bibliothek präsentiert wird, umfassen: Akhila Bettadapur, Rene Suleiman, Hannah Miller und Tammie Tam (UC Davis College of Biological Sciences); Samuel Hunter und Matthew Settes (UC Davis Genome Center); und Charles Barbieri (Seqmatic LLC, Fremont, CA).

Quellen: