Forscher identifizieren Gene, die aggressive Prostatakrebs treiben

Forscher des Rogelkrebszentrums der Universität von Michigan identifizierten ein Gen, das eine Schlüsselrolle in Prostatakrebszellen spielt, die in eine aggressivere, behandlungsresistente Form übergegangen sind. Das Gen kann indirekt mit einer vorhandenen Klasse von Arzneimitteln abgetrieben werden, was auf eine potenzielle Behandlungsstrategie für Patienten mit aggressiven Subtypen von Prostatakrebs hinweist.

Patienten, deren Prostatentumoren die Abhängigkeit vom Androgenrezeptor verlieren, machen es schlecht. Unsere Ergebnisse deuten auf einen therapeutischen Ansatz für Patienten hin, deren Tumoren sich einer Verschiebung unterzogen haben. „

Joshi J. Alumkal, MD, Senior Study Autor, Wicha Family Professor für Onkologie, Universität von Michigan Rogel Cancer Center

Die Arbeiten vor früheren Studien, in denen Prostatakrebszellen festgestellt haben, werden in einem Prozess als Linienplastizität bezeichnet, in dem sie gegen den Androgenrezeptor resistent werden, einem wichtigen Ziel bei Prostatakrebs. Dieser Übergang von der Abhängigkeit vom Androgenrezeptor ist ein Kontinuum mit Krebszellen, die alternative Identitäten von dem annimmt, was bei den meisten Prostatakrebsarten typisch ist, die auf dem Androgenrezeptor beruhen.

In dieser neuen Studie unter der Leitung von Zhi Duan, Ph.D., veröffentlicht in der Journal of Clinical InvestigationDas Team untersuchte, welche Faktoren möglicherweise diesen Übergang auftreten. Sie identifizierten das Gen Prox1, das eine Rolle bei der Diktation der Zellidentität sowohl in normalen Zellen als auch in Krebszellen spielt. Das Team stellte fest, dass Prox1, wenn Prostatakrebszellen zu einer alternativen Identität übergehen, stärker exprimiert wird.

Ihre Studien, in denen Prox1 impliziert wurde, untersuchten mit der Untersuchung der Tumorbiopsien von Patienten, die eine Plastizität der Abstammung unterzogen hatten. Prox1 war das obere hochregulierte Gen. Durch die Untersuchung von Hunderten von Patiententumoren entlang des Kontinuums der Plastizität von Linien bestätigten sie Prox1 als frühen Marker für die Plastizität von Linien. In der Tat fanden sie, dass Tumoren mit geringer Aktivität des Androgenrezeptors (genannt doppelt-negativen Prostatakrebs) zusätzlich zu Tumoren, die die Expression des Androgenrezeptors (als neuroendokrine Prostatakrebs bezeichnete Prostatakrebs genannt) vollständig verlieren), prox1 einschalten.

In zusätzlichen Experimenten zeigte das Team die Prox1 -Expression umgekehrt mit der Expression von Androgenrezeptoren in Tumordatensätzen von Prostatakrebs. Das Hinzufügen von Prox1 zu Prostatakrebszellen schaltete auch den Androgenrezeptor aus.

„Wir glauben, dass Prox1 den Androgenrezeptor reguliert. Es kann eine Erklärung dafür sein, warum der Androgenrezeptor ausgeschaltet wird, wenn Tumoren eine Plastizität der Abstammung durchlaufen und sich von der typischen Identität der drüsener Prostatakrebs entfernen“, sagte Alumkal.

Als nächstes eliminierte das Team die Prox1-Expression mit genetischen Methoden sowohl bei doppel-negativen Prostatakrebs als auch bei neuroendokrinen Prostatakrebszellen. Die Zellen hörten dann auf zu wachsen und begannen zu sterben, was darauf hindeutet, dass das Targeting von Prox1 ein effektiver Weg sein könnte, um diese Tumoren zu kontrollieren.

Eine Herausforderung besteht darin, dass Prox1 ein Transkriptionsfaktor ist, was bedeutet, dass es seine Funktion zum Einschalten von Genen und diese Art von Protein ist bekanntermaßen schwer mit Medikamenten zu zielen. Auf der Suche nach einer Problemumgehung wandte sich das Team an die Firma Prox1.

„Wir untersuchten die Proteine, die an Prox1 binden. Unter den Top -Partnern gehörten Histon -Deacetylasen oder HDACs. Wir hatten das Gefühl, dass dies eine Schuld durch Assoziation war. Wir stellten die Hypothese auf, dass HDACs mit Prox1 zusammenarbeiten könnten und dass das Targeting von HDACs wie das Targeting von Prox1 sein könnte“, sagte Alumkal.

Es ist bereits bekannt, dass HDACs eine Rolle bei Krebs spielen, und mehrere HDAC -Inhibitoren wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration für andere Krebsarten als Prostata zugelassen.

Das Team stellte fest, dass Prox1-exprimierende Prostatakrebszellen sehr empfindlich gegenüber HDAC-Inhibitoren und Behandlung mit diesen Medikamenten abgereicherten Prox1-Protein waren. Als die Prox1 -Expression abnahm, starben die Tumorzellen. Der Aufprall war ähnlich, als das Team prox1 genetisch aus den Zellen entfernte.

„Unsere Arbeit impliziert Prox1 als einen wichtigen frühen Treiber von der Abhängigkeit von Androgenrezeptoren.

Additional authors: Mingchen Shi, Anbarasu Kumaraswamy, Dong Lin, Dhruv Khokhani, Yong Wang, Chao Zhang, Fiana Flores, Eva Rodansky, Olivia A. Swaim, William K. Storck, Hannah Beck, Radhika A. Patel, Erolcan Sayar, Brian P. Hanratty, Hui Xue, Xin Dong, Zoe R. Maylin, Rensheng Wan, David A. Quigley, Martin Sjostrom, Ya-Mei Hu, Faming Zhao, Zheng Xia, Siyuan Cheng, Xiuping Yu, Felix Y. Feng, Li Zhang, Rahul Aggarwal, Eric J. Small, Visweswaran Ravikumar, Arvind Rao, Karan Bedi, John K. Lee, Colm Morrissey, Ilsa Coleman, Peter S. Nelson, Eva Corey, Aaron Udager, Ryan Rebernick, Marcin P. Cieslik, Aruul M. Chinnaiyan, Joel A. Yates, Michael C. Haffner, Yuzhuo Wang

Die Finanzierung für diese Arbeit erfolgt von National Institutes of Health Grants CA251245, CA282005, CA186786, P30CA046592, T90DE030859, GM147365, CA214955-01A1, CA27436, P50CA97186, CA163227; US-Verteidigungsministerium Zuschüsse W81XWH-22-1-0833, HT94252410252, W81XWH2110539; Joint Institute for Cancer Research, Prostata Cancer Foundation, Canadian Institutes of Health Research, Terry Fox Research Institute, Canadian Cancer Society, BC Cancer Foundation, Smith Family Scholar Award, Sheppard Family Foundation, Benioff Initiative für Prostata -Krebsforschung, Silber -Family Innovation Foundation, National Science Foundation 2152776, Institute für Prostate Cancer Research.

Quellen: