Neue Forschungsergebnisse zeigen wichtige Signalwege für die Anfälligkeit von Prostatakrebs für Ferroptose auf

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Rezension Nature Reviews UrologieForscher untersuchten die molekularen Mechanismen und Stoffwechselprozesse, die die Ferroptose vorantreiben – eine Form des Zelltods, die bei Prostatakrebs eine wichtige Rolle spielt. Sie verknüpften auch die an der Ferroptose beteiligten Signalwege mit der metabolischen Neuprogrammierung, die in Prostatakrebszellen stattfindet, um mögliche Wege für gezielte therapeutische Interventionen aufzuzeigen.

Hintergrund

Obwohl die 5-Jahres-Überlebensrate bei lokalisiertem Prostatakrebs sehr vielversprechend ist (mehr als 99 %), reduziert die Metastasierung oder das Fortschreiten des Prostatakrebses zur kastrationsresistenten Form des Prostatakrebses die 5-Jahres-Überlebensrate auf 30 % bis 40 %. Darüber hinaus können zwar Behandlungsoptionen wie Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie und Androgenrezeptor-Signalinhibitoren der zweiten Generation zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt werden, diese Therapien erhöhen die Überlebensrate jedoch nur um zwei bis drei Jahre. Das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen von Prostatakrebs kann dazu beitragen, die Behandlung zu verbessern und frühzeitig einzuleiten.

Neuere Forschungen haben ergeben, dass ein Stoffwechselweg des regulierten Zelltods, Ferroptose genannt, eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Prostatakrebs spielt. Ferroptose unterscheidet sich von anderen Formen des Zelltods wie Autophagie, Apoptose und Nekrose dadurch, dass sie eisenabhängig ist und durch die Bildung von Lipidperoxid vorangetrieben wird. Studien haben ergeben, dass die Unterdrückung der Ferroptose mit der Tumorpathogenese, insbesondere bei Prostatakrebs, zusammenhängt.

Ferroptose

Ferroptose weist nicht die typischen Merkmale der Apoptose auf, wie z. B. die Kondensation von Chromatin, die Bildung apoptotischer Körper und den Abbau des Zytoskeletts. Es zeigt auch nicht die Merkmale von Nekrose und Autophagie, wie z. B. das Anschwellen von Organellen bzw. die Bildung von Autophagosomen.

Während der Ferroptose verringern sich die Mitochondriengröße und die Kristalle der Zellen und die Membrandichte nimmt zu. Darüber hinaus bilden die mehrfach ungesättigten Fettsäuren, die Teil der Phospholipidmembran sind, Peroxide. Die Lipidperoxidation könnte durch Oxidation durch Eisenüberladung, die Mitochondrien oder die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies aufgrund von Eisen ausgelöst werden. Der Lipidperoxidationsprozess führt zu weitreichenden Schäden und oxidativen Schäden, die zum Zelltod führen.

Zellen enthalten verschiedene intrinsische Systeme zur Umgehung von Lipidperoxidation und Ferroptose. Die klassische Methode beinhaltet die Verwendung von Glutathion und Glutathionperoxidase 4, um den Lipidhydroperoxidspiegel zu senken, die Integrität der Phospholipiddoppelschicht zu bewahren und Ferroptose zu verhindern. Die Hemmung der Ferroptose kann auch durch das Ferroptose-Suppressor-Protein 1 oder die Dihydroorotatdehydrogenase erfolgen.

Ferroptose und Krebs

Aufgrund des Zusammenhangs zwischen Ferroptose und mehrfach ungesättigten Fettsäuren sind Krebszellen, die eine erhebliche metabolische Umprogrammierung durchlaufen und reaktive Sauerstoffspezies produzieren, besonders anfällig für Ferroptose. Zellen in bösartigen Tumoren haben einen höheren Energie- und Eisenbedarf, was ihre Anfälligkeit für Ferroptose erhöht. Prostatakrebszellen sind für ihren hohen Energiebedarf auf den Fettstoffwechsel angewiesen, was dazu führt, dass der Fettsäurestoffwechsel in Prostatakrebszellen fehlreguliert ist.

Darüber hinaus wurden Faktoren wie eine Hochregulierung des Lipidstoffwechselgens, eine Neuverdrahtung des oxidativen Phosphorylierungsstoffwechsels und ein erhöhter Tricarbonsäurefluss sowohl bei Prostatakrebszellen im Frühstadium als auch im Spätstadium beobachtet. Diese Prozesse könnten die intrazelluläre Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies erhöhen, die Lipidperoxidation fördern und Störungen der Eisenhomöostase verursachen.

In der Übersicht wurden verschiedene Mechanismen erörtert, durch die die Anfälligkeit von Krebszellen für Ferroptose als potenzielle Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene Krebsarten genutzt werden könnte. Ein vielversprechender Ansatz ist die gezielte Bekämpfung der Abwehrmechanismen, die die Ferroptose hemmen. Studien deuten darauf hin, dass die gezielte Behandlung des Glutathionperoxidase-4-Hemmmechanismus Ferroptose in Krebszellen auslösen könnte, die auf andere Behandlungsoptionen nicht ansprechen.

Die Forschung deutete auch darauf hin, dass die Dihydroorotatdehydrogenase nicht der primäre Ferroptoseinhibitor in Krebszellen ist und daher die gezielte Bekämpfung der Dihydroorotatdehydrogenase möglicherweise nicht so wirksam ist wie die Deletion des Ferroptosesuppressorproteins 1.

Darüber hinaus haben diese Studien die Notwendigkeit hervorgehoben, die Fallstricke und Vorteile der verschiedenen Mechanismen zur Auslösung von Ferroptose gründlich zu verstehen. Knockout-Studien in Mausmodellen ergaben, dass Glutathionperoxidase 4 in verschiedenen anderen Prozessen essentiell und überlebenswichtig ist, während das Ausschalten des Ferroptose-Suppressorproteins 1 zu keinen Entwicklungsveränderungen führte, was darauf hindeutet, dass letzteres eine bevorzugte Methode zur Induktion von Ferroptose ist.

Diese umfassende Übersicht lieferte eine detaillierte Diskussion der verschiedenen Stoffwechselprozesse, die genutzt werden könnten, um Krebszellen anfällig für Ferroptose zu machen. Zu diesen Methoden gehörte die Modulation des Gleichgewichts zwischen einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren, de-novo Lipogenese, De-novo Synthese mehrfach ungesättigter Fettsäuren und β-Oxidation. Die Forscher gingen auch näher auf die Rolle des Eisen-, Cystin-, Glutamat- und Glutathionstoffwechsels bei der Ferroptose ein.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lieferte die Übersicht einen detaillierten Einblick in den regulierten Zelltodprozess der Ferroptose, die Faktoren, die Krebszellen für Ferroptose anfällig machen, und seine Bedeutung für die Prostatakrebstherapie. Sie diskutierten die Wege, über die Ferroptose in Krebszellen unterdrückt wird, und die Stoffwechselmechanismen, auf die man abzielen muss, um Ferroptose in Prostatakrebszellen selektiv zu induzieren.

Quellen: