Schnelles Wachstum von Blutkrebs, die durch einen einzelnen genetischen Hit angetrieben wird

Eine neue Studie hat sich enthüllt, als chronische myeloische Leukämie, eine Art Krebs, die das Blut und das Knochenmark beeinflusst, im Leben entsteht und wie schnell er wächst. Die Forscher zeigen Jahre vor der Diagnose und Variation dieser Wachstumsraten zwischen den Patienten explosive Wachstumsraten von Krebszellen. Solche schnellen Wachstumsraten waren bei den meisten anderen Krebsarten bisher nicht beobachtet worden.

Forscher des Wellcome Sanger Institute und ihre Mitarbeiter verwendeten die Sequenzierung des gesamten Genoms, um zu untersuchen, wann BCR :: ABL1 – eine abnormale Fusion der verschiedenen Gene genannt BCR Und Abl1, Es ist bekannt, dass es eine chronische myeloische Leukämie verursacht. Das Team untersuchte wann BCR :: ABL1 Zuerst entsteht in einer Blutzelle und wie schnell diese Zellen mit dieser genetischen Veränderung dann multiplizieren und sich ausdehnen, um zu einer Diagnose einer Art Leukämie zu führen.

Die heute (9. April) veröffentlichte Forschung in Natur, trägt zum wissenschaftlichen Verständnis bei, wie stark dieses abnormale Fusionsgen in seiner Fähigkeit ist, Krebs voranzutreiben.

Chronische myeloische Leukämie (CML) ist ein Krebs des Knochenmarks und des Blutes. CML wird durch eine Umlagerung von genetischem Material zwischen zwei Chromosomen verursacht. In denen mit CML, Teil der ABL1 Gen aus Chromosom 9 wird mit dem verschmolzen BCR Gen aus Chromosom 22. Dies schafft ein abnormales Fusionsgengen BCR :: ABL1 auf Chromosom 22, auch bekannt als die Philadelphia Chromosom.

Trotz seiner gut verstandenen Rolle bei CML ist wenig über die Entwicklung dieses Fusionsgens bekannt, die Rate mit Zellen mit BCR :: ABL1 Fangen Sie an, sich zu multiplizieren und wie dies zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt.

In einer neuen Studie verwendeten Forscher des Sanger -Instituts DNA -Sequenzierung, um über 1.000 gesamte Genome einzelner Blutkörperchen von neun Menschen mit CML im Alter von 22 bis 81 Jahren zu analysieren. Die Forscher verwendeten dann die in diesen Genomen identifizierten Mutationen, um zu untersuchen, wie die Zellen miteinander verbunden waren. Dies ähnelt der Erzeugung von Zellenbäumen – bekannt als phylogenetische Bäume -, die es dem Team ermöglichten, in die Vergangenheit zurückzublicken, um zu untersuchen, wie die Tumorzellen im Laufe der Zeit wuchsen, und genau dann, wenn die abnormale Fusion der beiden Gene auftrat, um das Krebswachstum zu beginnen.

Die phylogenetischen Bäume von CML -Patienten zeigten, dass die BCR :: ABL1 Das Fusion -Gen trat typischerweise drei bis 14 Jahre vor der Diagnose auf. Sobald diese Fusion auftrat, wuchsen die Tumorklone – Tumorzellen, die genetisch identisch sind – sehr schnell, manchmal über 100.000 Prozent pro Jahr, was darauf hindeutet, dass das Fusionsgen eine einzigartig starke Fähigkeit hat, die Krankheit voranzutreiben. Interessanterweise ist dieses schnelle Wachstum wesentlich schneller als die Wachstumsraten anderer Blutkrebserkrankungen und soliden Tumoren, die sich tendenziell langsamer entwickeln, wobei sich mehrere genetische Veränderungen über viele Jahrzehnte ansammeln. Das schnelle Wachstum des Tumors im Vergleich zu anderen Krebsarten war nicht nur ungewöhnlich, sondern dass dieses Wachstum nur durch eine einzige genetische Variation angetrieben wurde, während die meisten anderen Krebsarten mehrere genetische Veränderungen erfordern, um sich vor dem Auftreten des Krebses zu akkumulieren.

Die Forscher entdeckten auch, dass das Alter die Tumorwachstumsraten beeinflusst, wobei jüngere Patienten viel höhere Raten zeigten, mit denen Krebszellen mit dem Fusionsgen im Vergleich zu älteren Patienten multiplizieren. Die Studie ergab auch, dass Patienten mit schneller wachsender CML weniger wahrscheinlich auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) reagierten-der Standardbehandlung für CML. Bei einer von fünf Patienten, die nicht auf TKIs reagieren, hat diese Studie Auswirkungen auf die Berücksichtigung von Krebszellwachstumsraten in einem klinischen Umfeld. Die Forscher stellen jedoch fest, dass weitere Studien in größeren Patientenkohorten erforderlich sind, um dies zu validieren.

Um zu untersuchen, ob Menschen tragen könnten BCR :: ABL1 Ohne Symptome zu zeigen, analysierten die Forscher auch Sequenzierungsdaten und Gesundheitsakten von über 200.000 Teilnehmern der in den USA ansässigen Kohorte „ALL“. Sie zeigten, dass fast alle Menschen mit BCR :: ABL1 später diagnostiziert wurde eine Blutkrankheit, und so schlagen sie vor, dass die Expansion von BCR :: ABL1 Klone ohne nachfolgende Symptome ist unwahrscheinlich.

Insgesamt zeigen die Ergebnisse die einzigartig starke Fähigkeit der BCR :: ABL1 Fusionsgen, um das Wachstum von Krebszellen in CML zu fördern, und dass die Variation dieser Wachstumsraten zwischen den Patienten im zukünftigen klinischen Umfeld nützlich sein kann, um die Patientenreaktionen auf die Behandlung besser vorherzusagen.

Dr. Aleksandra Kamizela, Co-First-Autorin der Studie, ansässiger Arzt im Lister Hospital, Stevenage und bald Addenbrookes Krankenhaus, Cambridge, sagte: „In einem klinischen Umfeld führen Angehörige der Gesundheitsberufe einen Umkehrtranskriptionspolymerase-Kettenreaktionstest (RT-PCR) und eine Art von Blutuntersuchung durch, um die Reaktion des Patienten auf die CML-Behandlung zu messen. Sie können jedoch nicht routinemäßig Unterschiede in der genetischen Ursache von CML bei Patienten mit DNA-Niveau erkennen. Wenn Sie in der Lage sind, können Sie in der Gründung. Zukünftige Aufgaben in der Studie. Verstehen Sie, ob wir solche Informationen in einer klinischen Umgebung verwenden können. “

Unsere Studie legt nahe, dass chronische myeloische Leukämie im Vergleich zu anderen Krebsarten ein Ausreißer ist – sowohl feste Tumoren als auch andere Blutkrebs. Wir haben gezeigt, dass chronische myeloische Leukämiezellen innerhalb weniger Jahre bis ein Jahrzehnt vor der Diagnose ein unglaublich schnelles Wachstum unterzogen werden, während für die meisten Krebsarten die Zeitleiste von Anfang bis hin zur klinischen Darstellung mehrere Jahrzehnte beträgt. Diese Arbeit ebnet den Weg, um zu verstehen, wie wir die Behandlung von Patienten optimieren könnten, die derzeit nur schlecht auf die Behandlung reagieren. “

Dr. Jyoti Nangalia, Senior Study Autor, Hämatologe, Universität von Cambridge und Gruppenleiter am Wellcome Sanger Institute

Quellen: