DNA-Aptamere mit Drogentransport bieten doppelte Wirkung gegen Leukämie-Stammzellen

DNA-Aptamere mit Drogen tragenden DNA können Leukämie einen Zwei-Zwei-Schlag liefern, indem sie genau auf die schwer fassbaren Krebsstammzellen abzielen, die Saatgut Krebs zurückziehen, Forscher des Berichts der University of Illinois Urbana-Champaign.

Die Aptamere – kurze Einstrang -Snippets von DNA, die Moleküle wie größere Antikörper tun können – liefern nicht nur Krebsmedikamente, sondern sind auch selbst giftig für die Krebsstammzellen, sagten die Forscher.

Unter der Leitung von Xing Wang, einem U. von I. von I. Professor für Bioengineering und Chemie, dokumentierten die Forscher ihre Ergebnisse in der Zeitschrift Erweiterte funktionale Materialien.

Diese Arbeit zeigt einen Weg, um die Wurzel der Leukämie zu erreichen. Gezielte Krebsbehandlungen haben häufig Probleme mit Toxizität oder Wirksamkeit. Unsere Aptamere suchen diese Stammzellen spezifisch und töten sie effektiv ab. „

Xing Wang, U. von I. Professor für Bioengineering und Chemie

Leukämie und andere Blutkrebserkrankungen sind schwieriger zu zielen als Krebsarten, die lokalisierte Tumoren produzieren, da die Krebszellen im gesamten Körper zirkulieren und nicht chirurgisch entfernt werden können, sagte der Postdoktorand Abhisek Dwivedy, erster Autor des Papiers. Die Leukämie hat aufgrund ihrer Ausweiche Stammzellen eine hohe Rückfallrate. Obwohl sie einen winzigen Bruchteil krebsartiger Zellen ausmachen, können Leukämie -Stammzellen durch die Chemotherapie ausgehen, indem sie sich in das Knochenmark zurückziehen, da sie Marker und Eigenschaften teilen, sagte Dwivedy. Die Krebszellen können manchmal jahrelang lauern und sich später vermehren und migrieren.

„Es ist wichtig, dass Leukämie, Lymphom oder andere Blutkrebs, die wir tatsächlich abzielen, und diese Stammzellen eliminieren, denn solange alle verbleibend sind, können sie einen Rückfall und sekundäre Krebsarten verursachen“, sagte Dwivedy.

Die Forscher stellten zunächst DNA -Aptamere auf, die Marker suchen, die auf der Oberfläche akuter myeloischer Leukämie -Stammzellen gefunden wurden. Sie wollten nicht nur den Krebs, sondern auch die Stammzellen speziell ansprechen.

„Eine große Sache, die wir in dieser Studie gezeigt haben, ist, dass zwei Ziele in Bezug auf die Selektivität besser sind als eine“, sagte Wang. „Es sind Antikörper-Drogen-Konjugate für Blutkrebserkrankungen bekannt, die auf einen Marker abzielen, aber dieser Marker wird auch in vielen gesunden Zellen gefunden. Daher gibt es eine Menge Toxizität mit Antikörperkonjugaten. Wir haben jedoch zwei Ziele verwendet: eine Kombination, die häufig in Leukämie-Krebszellen und Leukämie-Stammzellen gefunden wird. Die beiden geben zusammen ein sehr spezifisches Ziel.“

Die Forscher kombinierten ihre Aptamere dann mit dem Daunorubicin der Leukämie-Kämpfe. Die medikamentenbeladenen Aptamere tragen das Medikament zu ihrem Ziel und lassen das Medikament einmal in der Zelle frei, damit das Medikament wirken kann.

„Dies ist besonders wichtig für Medikamente wie Daunorubicin, da das Medikament die Zellmembran selbst nicht leicht überqueren kann. Aber Aptamere können sie tragen“, sagte Dwivedy.

Die Forscher testeten die medikamentenablieferenden Aptamere in Leukämie-Zellkulturen sowie in lebenden Mäusen mit Leukämie.

Nach 72 Stunden hatte der Aptamer allein die Krebszellen in Kultur um 40 Prozent reduziert, was die Toxizität des Aptamers gegenüber dem Krebs demonstriert hatte, berichten die Forscher. Als die Aptamere das Leukämie-Kämpfernmedikament trugen, wurden die Zellen mit einer Dosis 500-mal kleiner als die Standarddosis des Arzneimittels ausgelöscht. Bei Mäusen mit Leukämie ergab die Übermittlung des Arzneimittels über Aptamer die gleiche Wirksamkeit bei einer Dosis, die zehnmal kleiner als der klinische Standard ist, und zeigte, dass der ein zwei bis zwei Stempel des Aptamers und des Arzneimittels wirksamer ist als beide allein.

„Dies war für uns aufregend, denn in der Krebsforschung ist das, was wir in vitro sehen, nicht immer das, was wir im Körper sehen. Dennoch sahen wir eine hervorragende Überlebensfähigkeit und Tumorverringerung in den mit unseren Aptamer-Drogen-Konjugaten behandelten Mäusen in einem Zehntel der therapeutischen Dosis und keine Auswirkungen von Off-Target“, sagte Wang.

Die Forscher sagten, sie hoffen, ihre Suite an drogenlieferenden Aptameren zu erweitern, indem sie wichtige Markierungskombinationen für andere Krebsarten identifizierten und die Aptamere mit anderen Medikamenten zusammenhielten.

„Jede Krebszelle hat eine Signatur in ihren Oberflächenbiomarkern. Wenn wir Marker finden, die in Krebszellen eindeutig vorhanden sind, können wir auch andere Krebsarten ansprechen. Außerdem ist es meiner Erfahrung nach viel einfacher, ein Medikament mit den DNA -Molekülen zu kombinieren als Proteine, sodass die Möglichkeiten für die Ausbreitung von mehr Arzneimitteln auf diese Weise eröffnen“, so Dwivedy.

Die National Institutes of Health und die National Science Foundation unterstützten diese Arbeit. Wang ist mit dem Cancer Center in Illinois, dem Carl R. Woese Institute for Genomic Biology und dem Holonyak Micro und Nanotechnology Lab in der U. of I. verbunden, verbunden.

Quellen: