Enthüllung der genetischen Wurzeln der bikuspiden Aortenklappe

Große und seltene Duplikationen und Deletionen in einer Chromosomenregion namens 22q11.2, an der Gene beteiligt sind, die die Herzentwicklung regulieren, stehen laut einer neuen Studie unter der Leitung von Forschern von UTHealth Houston mit einer nicht-syndromalen bikuspiden Aortenklappenerkrankung in Zusammenhang.

Kürzlich veröffentlicht in Herz, Laut einem BMJ Journal ergab die Untersuchung, dass bei 7,4 % der Teilnehmer mit frühem Auftreten der bikuspiden Aortenklappe seltene Duplikationen und Deletionen in der 22q11.2-Region festgestellt wurden, insbesondere im Zusammenhang mit Genen, die mit der Herzentwicklung in Zusammenhang stehen. Die Forschung zeigte, dass Variationen im Chromosom 22 zum individuellen Schweregrad einer nicht-syndromalen bikuspiden Aortenklappenerkrankung und zum Risiko von Komplikationen beitragen können.

Die bikuspide Aortenklappenerkrankung, bei der die Aortenklappe zwei statt der normalen drei Segel hat, ist der häufigste angeborene Herzfehler und betrifft bis zu 2 % der Bevölkerung. Die Erkrankung besteht von Geburt an und wird in der Regel durch die dominante Vererbung vieler Genmutationen verursacht, d. h. sie kann von nur einem Elternteil vererbt werden. Die Erkrankung kann zu schwerwiegenden Komplikationen wie Aneurysmen der Brustaorta, einer Schwächung der Aortenwand und einer Aortenstenose oder einer Verengung der Aortenklappe führen. Nichtsyndromisch bedeutet, dass die Erkrankung nicht Teil eines anderen Syndroms ist.

Untersuchungen haben gezeigt, dass Duplikationen oder Löschungen der genomischen DNA in Regionen, die die Herzentwicklung regulieren, zu angeborenen Defekten beitragen. Über Varianten in der 22q11.2-Region und der nicht-syndromalen bikuspiden Aortenklappe ist jedoch weniger bekannt. Sara Mansoorshahi und Catherina Tovar Pensa, Medizinstudenten im dritten Jahr an der McGovern Medical School der UTHealth Houston, arbeiten daran, diese Lücke zu schließen.

Unsere Studie konzentrierte sich auf die Beurteilung der Rolle von Varianten in der 22q11.2-Region bei Patienten mit früh einsetzender bikuspider Aortenklappe und auf die Feststellung, ob diese Varianten möglicherweise als Teil der Risikostratifizierung für Patienten mit bikuspider Aortenklappe in Betracht gezogen werden könnten und dabei helfen könnten, Komplikationen vorherzusagen und Leitlinien zu liefern weitere Geschäftsführung.“

Tovar Pensa, Co-Erstautor, University of Texas Health Science Center in Houston

Das DiGeorge-Syndrom, ein 22q11.2-Deletionssyndrom, wird verursacht, wenn ein kleiner Teil des Chromosoms 22 fehlt. Die Erkrankung kann bei Personen auftreten, die von einem Elternteil mit dem dominanten angrenzenden Gen oder von Eltern ohne dieses Gen geboren wurden. Varianten des 22q11.2-Deletionssyndroms können ab der Geburt aufgrund angeborener Herz- oder Gefäßfehlbildungen, Lernschwierigkeiten, psychiatrischen Erkrankungen, Immunschwächen sowie Nieren- oder Harnwegsanomalien zu Komplikationen führen.

Die Forscher verwendeten eine Mikroarray-Genotypisierung des gesamten Genoms bei 272 bikuspiden Aortenklappenpatienten mit früh einsetzender Klappen- oder Aortenerkrankung und 272 biologischen Verwandten. Sie analysierten alle Variationen der Kopienzahl im Chromosom 22q11.2, während die Teilnehmer einen Fragebogen zu ihrer kardiovaskulären, endokrinen, urogenitalen, muskuloskelettalen, entwicklungsbedingten und psychiatrischen Vorgeschichte ausfüllten. Unter Variation der Kopienzahl versteht man einen Umstand, bei dem die Anzahl der Kopien eines bestimmten DNA-Segments in den Genomen verschiedener Menschen variiert.

Mehrere in der Forschung identifizierte Varianten betrafen die Gene TBX1, CRKL, HIC2 und MAPK1, die für die Gefäßentwicklung erforderlich sind, insbesondere für den linksventrikulären Ausflusstrakt, der Blut durch die Aorta leitet. Bisher wurde eine Variation von TBX1 nicht explizit mit einer Erkrankung der bikuspiden Aortenklappe in Verbindung gebracht. Mutationen in TBX1 und anderen 22q11.2-Genen können zu Lernstörungen, geistigen Behinderungen, psychiatrischen Erkrankungen, Krampfanfällen, Muskelhypotonie oder Wachstumsstörungen führen. Diese Merkmale können Ärzte auf die Notwendigkeit aufmerksam machen, Gentests auf 22q11.2-Kopienzahlvarianten bei Patienten mit bikuspider Aortenklappe durchzuführen, die früh einsetzende Komplikationen aufweisen oder zusätzliche angeborene Herzfehlbildungen haben.

„Es war beruhigend zu sehen, dass es sich nicht um einen kleinen, sondern um einen statistisch signifikanten Anstieg dieser genetischen Varianten in der Population der bikuspiden Aortenklappen handelte, und um zeigen zu können, dass diese Region mit mehr Forschung in diesem Bereich ein wichtiger Bereich sein könnte.“ Interesse für zukünftige Gentests“, sagte Mansoorshahi, einer der Erstautoren.

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