Innovativer Ansatz für die Entwicklung von Krebstherapien der nächsten Generation für FGFR2/3

Aberrationen in Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren FGFR2/3 sind Haupttreiber vieler Krebsarten, in der intrahepatischer Cholangiocarzinom, Endometrium-, Brust-, Magen- und Blasenkrebs erkrankt sind. Die Entwicklung selektiver Inhibitoren, die auf FGFR2/3 abzielen, ist jedoch seit langem durch die hohe Sequenz und strukturelle Ähnlichkeit bei Mitgliedern der FGFR -Familie, insbesondere die Homologie der Bindungstasche bei FGFR1, FGFR2 und FGFR3, überschreiten 95%.

Derzeit haben zugelassene PAN-FGFR-Inhibitoren keine Selektivität und hemmen häufig auch FGFR1/4, was zu dosisbegrenzenden Toxizitäten wie Hyperphosphatämie und Durchfall führt, verringerte die Wirksamkeit der Behandlung. Durch die Aufnahme dieser Herausforderungen verringert sich das Auftreten von Resistenzmutationen in FGFR2/3 häufig die Wirksamkeit aktueller Arzneimittel.

Um diese Herausforderung zu befriedigen, verwendete das Insilico-Team fortschrittliche molekulare Modellierungstechniken in Kombination mit der proprietären generativen Chemie-Basis des Unternehmens Chemistry42, um hochselektive FGFR2/3-Inhibitoren mit einer neuen Kernstruktur effizient zu entwerfen. Diese Forschung, die kürzlich in der veröffentlicht wurde Zeitschrift für medizinische Chemiebietet einen innovativen Ansatz für die Entdeckung und Entwicklung von Krebstherapien der nächsten Generation auf FGFR2/3.

Der Prozess begann mit der Strukturanalyse und der molekularen Modellierung, die die Scharnierbindungsregion (Kern A) als wichtige Beitrag zur FGFR2/3-Bindung identifizierte. Basierend auf diesen Erkenntnissen definierten die Forscher ein Pharmakophormodell, das wesentliche Wasserstoffbindungsspender und -akzeptoren sowie relevante Merkmale für Selektivität und Wirksamkeit behielt.

Die Chemistry42-Plattform wurde dann genutzt, um eine Bibliothek von ungefähr 10.000 Molekülen mit verschiedenen Kernstrukturen und -Linkern zu erzeugen, wodurch diejenigen priorisiert werden, die voraussichtlich starke Protein-Ligand-Wechselwirkungen (gemessen an der PLI-Score) und günstigen medikamentenähnlichen Eigenschaften aufweisen. Basierend auf dem erzeugten amidbasierten Gerüst fanden wir, dass eine flexible Bindung an die Kinase-Scharnierregion verschiedene Arten von Widerstandsmutationen besser aufnehmen kann. Durch Filterung optimaler molekularer Eigenschaften und hoher PLI -Werte identifizierte das Team Core3 (C3) als strukturelles Motiv, das wahrscheinlich eine hohe Potenz und Selektivität für FGFR2/3 liefert.

Weitere Admett-Vorhersage und Alchemie-Das Modul der freien Energieberechnungen von Chemistry42 wurde anschließend verwendet, um die Kandidatenmoleküle zu bewerten und zu optimieren. Dieser Prozess führte letztendlich zur Identifizierung von ISM7594, einem kovalenten Dual-FGFR2/3-Inhibitor, der sich durch sein einzigartiges Scharnier-Bindungsmotiv und neuartige Kernstruktur auszeichnet.

In den Validierungsstudien weist ISM7594 eine nanomolare hemmende Aktivität gegen FGFR2 und FGFR3 mit einer über 100-fachen Selektivität im Vergleich zu FGFR1/4 auf. Es hatte eine starke Wirksamkeit gegen klinisch relevante FGFR2/3 -Mutanten, die mit therapeutischer Resistenz verbunden sind. In Krebszelllinien, die FGFR2/3 -Veränderungen beherbergen, zeigte ISM7594 robuste antiproliferative Wirkungen, während sie minimale Auswirkungen auf Zellen ohne FGFR -Aberrationen zeigten. In präklinischen Tiermodellen zeigte ISM7594 eine günstige pharmakokinetische Eigenschaften, eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums und ein reduziertes Toxizitätsprofil im Vergleich zu weniger selektiven FGFR -Inhibitoren.

Unsere Studie zeigt nicht nur die Geschwindigkeit und Präzision des AI-fähigen Arzneimitteldesigns, sondern auch die Bedeutung einer strengen experimentellen Validierung, um in Silico-Entdeckungen in reale, klinisch relevante Therapien umzusetzen. „

Xiao Ding, PhD, Leiter Chemie & DMPK und Senior Vice President für medizinische Chemie bei Insilico Medicine

Im Februar 2025 veröffentlichte Insilico eine Forschungspapierin im Journal of Medicinal Chemistry mit dem Titel „Entdeckung von Pyrrolopyrazin -Carboxamid -Derivaten als wirksame und selektive FGFR2/3 -Inhibitoren, die die Mutantenresistenz überwinden“ und den Prozess der Kernstrukturoptimierung für neuartige, hoch selektive FGFR2/3/3 -Inhibitoren weiter nachweisen.

Seit seiner Gründung im Jahr 2014 hat die Insilico-Medizin mehr als 200 von Experten begutachtete Papiere veröffentlicht. Die Insilico-Medizin hat eine Position unter den 100 globalen Unternehmensinstitutionen für biologische Wissenschaften und Naturwissenschaften in den USA und unter den globalen Unternehmensinstitutionen in den USA über die gesamten Subjekt-Output-Output-Output-Output-Output-Output-Output-Output-Output-Outputs.

Quellen: