Forscher verwenden CRISPR-bearbeitete T-Zellen, um schwerkranke Kinder mit resistenter Leukämie zu behandeln
Forscher des Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) und des UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) haben die CRISPR/Cas9-Technologie verwendet, um Spender-T-Zellen zu entwickeln, um zu versuchen, schwerkranke Kinder mit resistenter Leukämie zu behandeln, bei denen dies anders war alle verfügbaren Therapien ausgeschöpft.
Diese Phase-I-Studie, die in Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, ist die erste Anwendung von „universellen“ CRISPR-bearbeiteten Zellen beim Menschen und stellt einen bedeutenden Fortschritt bei der Verwendung von genbearbeiteten Zellen für die Krebsbehandlung dar. Als Teil der Studie hat das Forschungsteam eine neue Generation „universeller“ genomeditierter T-Zellen gebaut und angewendet, die auf früheren Arbeiten aufbaut, bei denen ältere, weniger genaue Technologien verwendet wurden.
T-Zellen wurden mit CRISPR modifiziert, das einen Schnitt in die DNA der Zellen macht und einen genetischen Code einfügt. In diesem Fall ermöglicht dieser Teil des genetischen Codes den T-Zellen, einen Rezeptor zu exprimieren – einen sogenannten chimären Antigenrezeptor (CAR) – der einen Marker auf der Oberfläche von krebsartigen B-Zellen erkennen und sie dann zerstören kann. Die T-Zellen wurden dann mit CRISPR gen-editiert, sodass sie „von der Stange“ verwendet werden konnten, ohne dass ein Spenderabgleich erforderlich war.
Während eine Reihe von CAR-T-Zelltherapien jetzt vom NHS angeboten werden, verlassen sie sich auf das Sammeln und Generieren der eigenen Zellen eines Patienten. Dies ist teuer und nicht immer machbar oder in kurzer Zeit möglich. Genom-Editierung wird untersucht, damit gespendete Zellen vorgefertigt und bei mehreren Patienten verwendet werden können, um die Kosten zu senken und die Behandlungen zugänglicher zu machen.
In spezialisierten Reinräumen bei GOSH stellten die Forscher ihre Spender-CAR-T-Zellen-Banken unter Verwendung eines einzigen deaktivierten Virus her, um sowohl das CAR als auch ein CRISPR-Leitsystem zu übertragen, und wendeten dann modernste mRNA-Technologie an, um die Gen-Editierungsschritte zu aktivieren. Die Spender waren alle gesunde Freiwillige aus Großbritannien und wurden vom Anthony Nolan Registry bereitgestellt.
Der Prozess
Sechs Kinder im Alter von 14 Monaten bis 11 Jahren mit rezidivierter und behandlungsresistenter B-ALL wurden bis Februar 2022 behandelt. Alle Kinder hatten zuvor britische Standardbehandlungen gegen B-ALL durchlaufen, mussten aber leider mehrmals miterleben, wie ihre Krankheit wiederkehrte.
Den Patienten wurden die bearbeiteten Zellen infundiert, von denen erwartet wurde, dass sie etwa vier Wochen lang aktiv sind. Dies ist lang genug, um hoffentlich eine tiefe Remission zu erreichen, einen Zustand, in dem ihr Krebs dramatisch reduziert oder nicht mehr nachweisbar ist. Bei Erfolg konnten die Patienten anschließend eine Knochenmark-Stammzellentransplantation durchführen, um ein gesundes Immunsystem wiederherzustellen.
Vier der ersten sechs behandelten Kinder traten innerhalb von 28 Tagen in Remission ein, was es ihnen ermöglichte, eine Stammzelltransplantation zu erhalten. Von diesen vier Kindern bleiben zwei Kinder 9 Monate bzw. 18 Monate nach der Behandlung in anhaltender Remission, während leider zwei nach ihrer Stammzelltransplantation einen Rückfall erlitten.
In dieser Studie lagen die Nebenwirkungen insgesamt im Rahmen der Erwartungen und wurden im Krankenhaus behandelt, wobei ein Patient eine kurze Zeit auf der Intensivstation benötigte.
Professor Waseem Qasim, beratender Immunologe bei GOSH und Professor für Zell- und Gentherapie an der UCL GOS ICH Hauptautor, sagte:
„Diese Art von nicht ansprechender Leukämie ist glücklicherweise sehr selten, aber wir freuen uns, neue Therapien für einige der am schwierigsten zu behandelnden Leukämien im Kindesalter ins Spiel bringen zu können, insbesondere wenn alle anderen Optionen ausgeschöpft sind.
„Obwohl es Herausforderungen zu meistern gilt, ist diese Studie eine vielversprechende Demonstration, wie aufkommende Technologien zur Genomeditierung eingesetzt werden können, um unerfüllte Gesundheitsbedürfnisse bei einigen der kranksten Kinder anzugehen, die wir sehen.“
Die in dieser Studie behandelten Kinder hatten mit ihrer Erkrankung die denkbar schlechteste Prognose. Es ist uns nur durch klinische Studien möglich, mehr junge Leben zu retten, und wir sind allen Familien, die an dieser Studie beteiligt waren, die in Zukunft mehr Kindern helfen wird, für immer dankbar.“
Professor Ajay Vora, beratender Hämatologe und Leukämie-Spezialist bei GOSH
Dr. Kanchan Rao, Berater für Knochenmarktransplantation bei GOSH, sagte:
„Diese Studie trägt zu den wachsenden Beweisen bei, dass genomeditierte T-Zellen eine praktikable Alternative zu derzeit verfügbaren Behandlungen sein können. Obwohl dies nicht in allen Fällen erfolgreich war, war es für einige Kinder in dieser Studie lebensrettend. „
Der nächste Schritt besteht darin, dass die Forscher die Behandlung mehr Kindern zu einem früheren Zeitpunkt in ihrem Behandlungspfad anbieten, wenn ihre Krebserkrankungen noch nicht so weit fortgeschritten sind.
Das Team von Professor Qasim ist am Zayed Center for Research into Rare Diseases in Childhood angesiedelt, einer Partnerschaft zwischen UCL GOS ICH und GOSH.
Diese Forschung wurde vom National Institute of Health and Care Research, dem NIHR GOSH Biomedical Research Center und dem Medical Research Council finanziert. Das Forschungsteam möchte Anthony Nolan für die Bereitstellung der Spender-T-Zellen und allen Spendern danken, die an das Register spenden.
Quelle:
Referenz:
Ottaviano, G., et al. (2022) Klinische Phase-1-Studie mit CRISPR-entwickelten CAR19-Universal-T-Zellen zur Behandlung von Kindern mit refraktärer B-Zell-Leukämie. Wissenschaft Translationale Medizin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abq3010.
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