Die fehleranfällige DNA-Replikation und -Reparatur kann bei Menschen mit vererbten BRCA1-Mutationen zu Krebs führen
Fehleranfällige DNA-Replikation und -Reparatur können laut einer neuen Studie von Weill Cornell Medicine-Forschern zu Mutationen und Krebs bei Personen führen, die eine mutierte Kopie des BRCA1-Gens erben. Die Entdeckung hat potenzielle Auswirkungen auf die Verhinderung der Krebsentstehung bei Patienten mit diesen Mutationen.
Die Studie, die am 12. September in Molecular Cell veröffentlicht wurde, liefert neue Erkenntnisse darüber, warum Personen, die eine Mutation in einer Kopie des BRCA1-Gens erben, häufig Mutationen in ihrer verbleibenden normalen Kopie des BRCA1-Gens entwickeln, wodurch die Voraussetzungen für die Entwicklung von Tumoren geschaffen werden. Wenn die Zellen dieser Personen unter Stress stehen, kommt die Replikation des normalen BRCA1-Gens zum Stillstand, da sich die DNA-Sequenzen in dem Gen stark wiederholen, die physische Barrieren für die Maschinerie bilden, die die DNA kopiert. Um den Stillstand zu beheben, tritt ein fehleranfälliger DNA-Reparaturmechanismus in Kraft.
Wir haben einige der ersten Schritte in der Krebsentstehung bei Menschen mit vererbten BRCA1-Mutationen identifiziert.“
Dr. Jeannine Gerhardt, leitende Autorin der Studie, Assistenzprofessorin für Stammzellbiologie in Geburtshilfe und Gynäkologie und am Ronald O. Perelman and Claudia Cohen Center for Reproductive Medicine at Weill Cornell Medicine
Das BRCA1-Gen codiert ein wichtiges DNA-Reparaturprotein, erklärte die Hauptautorin der Studie, Dr. Madhura Deshpande, wissenschaftliche Mitarbeiterin am Zentrum für Reproduktionsmedizin bei Weill Cornell Medicine. Dr. Deshpande sagte, dass Menschen, die eine mutierte und eine normale Kopie erben, etwa halb so viel von diesem DNA-Reparaturprotein produzieren wie Menschen mit zwei normalen Kopien.
Um zu verstehen, warum die verbleibende funktionsfähige BRCA1-Genkopie oft ebenfalls mutiert, untersuchte das Team die DNA-Replikation in menschlichen embryonalen Stammzellen sowie in menschlichen Brustepithelzellen mit einer mutierten Kopie des BRCA1-Gens. Die humanen embryonalen Stammzellen wurden im Zentrum für Reproduktionsmedizin von Dr. Nikica Zaninovic und Dr. Zev Rosenwaks erzeugt. Sie setzten die Zellen einer Chemikalie aus, um Umweltstress für die Zellen nachzuahmen. Sie entdeckten, dass, wenn die DNA in diesen Zellen in zwei Stränge zerlegt wird, um eine Kopie der DNA für jede neue Zelle zu erstellen, die Maschinerie, die die DNA kopiert, aufgrund der sich wiederholenden DNA-Sequenzen des Gens am BRCA1-Gen stehen bleibt. Das Team demonstrierte auch zum ersten Mal, dass die BRCA-Gene zerbrechliche Stellen sind und anfällig für Brüche sind. Da den Zellen nur die Hälfte des BRCA1-Proteins zur Verfügung steht, um die Brüche zu reparieren, wenden sich die Zellen einem fehleranfälligeren Backup-DNA-Reparaturmechanismus zu, der als mikrohomologievermittelte bruchinduzierte Replikation (MMBIR) bezeichnet wird, erklärte Dr. Deshpande.
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Das Team untersuchte auch Tumorzellen von Frauen mit Brustkrebs, die mit vererbten BRCA1-Mutationen in Verbindung gebracht wurden. Sie fanden Mutationen in den BRCA1- und BRCA2-Genen, wie Deletionen und Insertionen, die wahrscheinlich durch den fehlerhaften MMBIR-Prozess verursacht wurden.
„Wir sind derzeit daran interessiert, andere zusätzliche fehleranfällige Reparaturmechanismen zu finden, die zur genomischen Instabilität und Mutagenese in diesen Zellen beitragen könnten“, sagte Dr. Deshpande. Dr. Gerhardt sagte, das Team versuche gleichzeitig, die realen Umweltstressoren zu identifizieren, die Replikationsprobleme und fehlerhafte DNA-Reparatur bei BRCA1-assoziiertem Brustkrebs auslösen.
Das Team arbeitet auch an der Entwicklung von Strategien, um die Anwendung fehleranfälliger DNA-Reparaturmechanismen bei Frauen mit vererbten BRCA1-Mutationen zu verhindern. Beispielsweise testen sie die Schutzwirkung von Nahrungsbestandteilen, die mit einem verringerten Brustkrebsrisiko bei BRCA1-Mutationsträgerinnen in Verbindung gebracht werden. Wenn sie erfolgreich sind, können sie möglicherweise Medikamente oder andere Interventionen identifizieren, die Krebs bei Frauen mit vererbten BRCA1-Mutationen verhindern und eine Alternative zu den bestehenden invasiven Präventionsmaßnahmen wie präemptive Mastektomie oder Entfernung der Eierstöcke bieten könnten.
„Ich glaube, wir können eingreifen und Verbindungen finden, die Patienten mit vererbten BRCA1-Mutationen daran hindern, Mutationen anzuhäufen, die zu Krebs führen“, sagte Dr. Gerhardt.
Quelle:
Referenz:
Deshpande, M., et al. (2022) Die fehleranfällige Reparatur blockierter Replikationsgabeln treibt die Mutagenese und den Verlust der Heterozygotie in haploinsuffizienten BRCA1-Zellen voran. Molekulare Zelle. doi.org/10.1016/j.molcel.2022.08.017.
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