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Eine neuartige zielgerichtete Therapie könnte eine wirksame Behandlungsoption für das Neuroblastom sein

Neue Forschungsergebnisse des VCU Massey Cancer Center -; veröffentlicht am Donnerstag in Cell Reports -; zeigten, dass eine neuartige zielgerichtete Therapie eine wirksame Behandlungsoption für einen tödlichen pädiatrischen Krebs sein könnte, der als Neuroblastom bekannt ist.

Das Neuroblastom ist eine Krebsart, die sich im Nervengewebe entwickelt, am häufigsten in den Drüsen um die Nieren herum. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte, die die Ergebnisse der Krankheit verbessert haben, ist das Hochrisiko-Neuroblastom nach wie vor für die meisten krebsbedingten Todesfälle bei Kindern unter fünf Jahren verantwortlich.

Frühere Forschungen haben gezeigt, dass die Aktivierung einer bestimmten Gruppe von Proteinen -; MEK/ERK-; Hilft Neuroblastomzellen zu überleben und zu wachsen. Eine Klasse von Arzneimitteln, die verwendet werden, um die Funktion dieser Proteine ​​zu unterbinden, die als MEK-Inhibitoren bezeichnet werden, hat sich jedoch als unwirksam bei der Behandlung der Krankheit erwiesen, da hohe Dosen mit einem erheblichen Grad an Toxizität verbunden sind.

„Durchbrüche, die das Schicksal von Hochrisiko-Neuroblastomen signifikant verändern, waren schwer zu fassen“, sagten Studienautor Anthony Faber, Ph.D., Co-Leiter des Forschungsprogramms für Entwicklungstherapeutika, und Natalie N. und John R. Congdon, Sr. Stiftungslehrstuhl in Krebsforschung am VCU Massey Cancer Center.

Um dem Mangel an wirksamen Behandlungsoptionen für das Neuroblastom entgegenzuwirken, führte Fabers Labor zusammen mit seinen Mitarbeitern ein Hochdurchsatz-Medikamentenscreening mit SHP099 durch. Diese Verbindung gehört zu einer neuen Klasse von Medikamenten, die auf ein Enzym namens SHP2 abzielen und es blockieren, das sich auf demselben genetischen Weg wie MEK/ERK befindet.

Hochdurchsatz-Screening ist eine wichtige Methode in der Wirkstoffforschung und -entwicklung, die es Forschern ermöglicht, Tausende bis Millionen von Tests an chemischen oder biologischen Verbindungen zu automatisieren.

Wiederholt stellten Faber und sein Forschungsteam fest, dass Neuroblastom-Tumoren bei Mäusen empfindlich auf SHP099 reagierten und die Tumore in einigen Modellen erheblich schrumpften. SHP099 hatte eine besonders effektive Wirkung in Tumorzellen, die eine begrenzte oder keine Expression des Neurofibromin 1 (NF1)-Proteins aufwiesen. Darüber hinaus stellten sie fest, dass die NF1-Expression in fortgeschrittenen oder rezidivierten Neuroblastomzellen viel geringer ist und das Protein in Hochrisiko-Neuroblastomzellen leichter deaktiviert wird.

Wir fanden unterschiedliche, aber durchweg positive Wirkungen in allen Modellen des Neuroblastoms mit niedrigem NF1-Gehalt, Hochrisiko-Neuroblastom, und enthüllten ein neues Wirkstoffziel bei rezidivierender Erkrankung.“

Anthony Faber, Ph.D., außerordentlicher Professor, Philips Institute for Oral Health Research, VCU School of Dentistry

Faber sagte, eine der wichtigsten Erkenntnisse in der Studie -; erstellt von den Erstautoren Jinyang Cai, Ph.D., und Sheeba Jacob, Ph.D., -; war, dass SHP2-Inhibitoren bei der Blockierung der Funktion von MEK/ERK in gesunden Zellen unwirksam waren und daher für sie nicht toxisch waren.

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„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SHP2-Inhibitoren im Gegensatz zu MEK-Inhibitoren hoch genug dosiert werden können, um die MEK/ERK-Signalübertragung in Neuroblastom-Tumoren zu hemmen“, sagte Faber, der die hohe Effizienz und die Fähigkeiten des Cancer Mouse Models Core bei Massey für die Möglichkeit seines Teams anführte um SHP099 umfassend zu testen.

Da sich derzeit eine große Anzahl von SHP2-Inhibitoren in der klinischen Erprobung befindet, wird Faber mit seinem Mitarbeiter John Glod, MD, Ph.D. zusammenarbeiten, um hoffentlich einen dieser Inhibitoren in die klinische Erprobung am National Cancer Institute einzubringen. Derzeit plant Fabers Gruppe auch, SHP2-Inhibitoren in Kombination mit einer Anti-GD2-Therapie, einer zugelassenen Immuntherapie für Neuroblastom, zu testen.

Neben dem Neuroblastom fand Fabers Team auch heraus, dass SHP099 bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) wirksam ist. Separate Ergebnisse werden in Kürze veröffentlicht, und das Team plant weitere Tests einer Kombinationstherapie bei HNSCC mit SHP2- und EGFR-Inhibitoren.

Quelle:

Virginia Commonwealth-Universität

Referenz:

Cai, J., et al. (2022)Hochrisiko-Neuroblastom mit NF1-Funktionsverlust ist durch SHP2-Hemmung zielgerichtet. Zellberichte. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111095.


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