Antihistaminika bieten neue Hoffnung für die erythropoetische Protoporphyria-bedingte Lebererkrankung

Die Studie identifiziert Chlorcyclizin als potenzielle Behandlung zur Reduzierung der Protoporphyrin-IX-Akkumulation und Leberschäden in experimentellen Modellen von EPP.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Zellulär und molekular Gastroenterologie und HepatologieEine Gruppe von Forschern untersuchte die Rolle des Histaminwegs bei der Akkumulation von Protoporphyrin-IX (PP-IX) und bewertete das therapeutische Potenzial von Chlorcyclizin und Antihistamines für die Behandlung von Lebererkrankungen bei der Erythropoetic-Protoporphyrie (EPP) (EPP) (EPP) (EPP) (EPP) (eine genetische Störung, die PP-IX-Aufbau verursacht , was zu Photoemsitivität führt).

Hintergrund

EPP resultiert aus einer verringerten Ferrochelataseaktivität, was zu einer PP-IX-Akkumulation in den Leber- und Erythroid-Vorläufern führt. Während die Hautempfindlichkeit der Haut das primäre Symptom ist, entwickeln 10-25% der Patienten eine Leberfunktionsstörung, wobei 1-4% auf Leberversagen im Endstadium übertragen werden, die Transplantation erfordern.

Aktuelle Behandlungen lindern die Hautsymptome, gehen jedoch nicht mit der Lebererkrankung ein und hinterlassen eine kritische therapeutische Lücke. Histamin- und Mastzellen wurden an der Leberpathologie in Verbindung gebracht, was auf neue Interventionsziele hinweist.

Weitere Untersuchungen sind wichtig, um die mechanistische Rolle des Histaminwegs und sein Potenzial für die Entwicklung gezielter Therapien für EPP-assoziierte Lebererkrankungen zu untersuchen.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie umfassten die Methoden ein Hochdurchsatz-Arzneimittel-Screening unter Verwendung eines Zebrafischmodells, um Verbindungen zu identifizieren, die die PP-IX-Akkumulation reduzieren. Transgene Zebrafischlarven wurden mit Δ-Aminolevulinsäure (ALA) und Deferoxamin (DFO) injiziert, wodurch die PP-IX-Überproduktion induziert wurde.

Die Fluoreszenzbildgebung wurde verwendet, um die Leber-PP-IX-Spiegel zu bewerten, was zur Identifizierung von Chlorcyclizin (CCZ) als vielversprechende Verbindung führte.

Validierungsstudien wurden in primären Maushepatozyten durchgeführt, die mit ALA und DFO und in zwei Mausmodellen von EPP-der Ferrochelatase-Mutante 1 behandelt wurden, mit einem Stammbaum von Pas (Fechmm1pas) -Mäusen und Mäusen und Mäusen mit einer Porphyrinogen-Diät, die 3,5-Dieethoxycarbylyl-1, die mit einer porphyrinogenen Diät enthält, 3,5-Diethoxycarbonyl-1,,, 4-Dihydrocollidin (DDC).

Plasma-, Leber- und Stuhlpp-IX-Spiegel wurden unter Verwendung von Fluoreszenz gemessen und die histologische Analyse bewertete die Lebermorphologie. Die nukleare Translokation der wichtigsten Gallensäurerezeptoren, einschließlich konstitutiver Androstanrezeptor und Farnesoid-X-Rezeptor, wurde zusammen mit der Expression von PP-IX-Clearance-Transportern analysiert.

Knockdown-Experimente auf die Gallensalzexportpumpe (BSEP) und die Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein-4 (MRP4) untersuchten die Transporterrollen bei der PP-IX-Handhabung.

Die Studie untersuchte ferner die Aktivität von Histaminrezeptor (H) unter Verwendung von Antihistaminika, wodurch deren Wirkung auf die PP-IX-Spiegel und die Proteinaggregation bewertet wurde.

Die Daten wurden statistisch analysiert, um die Wirksamkeit von CCZ bei der Senkung des PP-IX und der Linderung von EPP-bedingten Leberschäden zu bestätigen, wodurch der potenzielle therapeutische Wert von Antihistaminika hervorgehoben wird.

Studienergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass CCZ die PP-IX-Akkumulation in mehreren experimentellen Modellen von EPP effektiv reduziert. Im Zebrafisch verringerte CCZ die PP-IX-Fluoreszenz der Leber signifikant und erhöhte seine Ausscheidung in das umgebende Medium. In ähnlicher Weise führte die CCZ-Behandlung in primären Maushepatozyten zu einer dosisabhängigen Verringerung der intrazellulären PP-IX-Spiegel, was seine Wirksamkeit in vitro bestätigte.

Bei Fechm1pas-Mäusen führte die CCZ-Verabreichung zu einer bemerkenswerten Verringerung der hepatischen PP-IX-Ablagerungen, insbesondere der mittelgroßen Ablagerungen, bei weiblichen Mäusen. Die Verbindung verringerte auch die PP-IX-Spiegel in Leber, Erythrozyten und Knochenmark weiblicher Mäuse und förderte die Stuhlausscheidung von PP-IX.

Plasma -Biomarker für Leberverletzung wie Alanin -Aminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) wurden nach CCZ -Behandlung bei weiblichen Mäusen ebenfalls reduziert. Männliche Mäuse zeigten jedoch keine ähnlichen Reduktionen, was auf eine geschlechtsspezifische Reaktion hinweist.

CCZ wurde weiter in DDC-gefütterten Mäusen getestet, einem pharmakologischen Modell von EPP. Weibliche Mäuse zeigten eine höhere PP-IX-Akkumulation als Männer, was mit früheren Ergebnissen übereinstimmt. CCZ reduzierte effektiv die Leber-PP-IX-Spiegel und minderte die Leberverletzung bei Frauen, jedoch nicht bei Männern.

Diese Effekte korrelierten mit einer Abnahme der Proteinoxidation und -aggregation, was auf verbesserte Reaktionen des Zellstress hinweist.

Histamin wurde als proporphyrinogener Faktor in Hepatozyten identifiziert. Es wurde gezeigt, dass sowohl die H1- als auch die H2-Rezeptorblockade die PP-IX-Spiegel verringern. Die CCZ -Behandlung reduzierte die Infiltration der Leber -Mastzellen und die Histaminspiegel mit stärkeren Effekten bei weiblichen Mäusen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass Histamin und seine Signalwege eine entscheidende Rolle bei der PP-IX-Akkumulation und der EPP-verwandten Leberpathologie spielen.

Weitere mechanistische Studien zeigten, dass CCZ die nukleare Translokation des konstitutiven Androstanrezeptors (CAR) und Farnesoid X -Rezeptor (FXR) induzierte, wodurch die Expression des Gallensäuretransporters einschließlich MRP4 und BSEP verstärkt wurde.

Dieser Weg erleichtert wahrscheinlich die PP-IX-Clearance durch Gallenausscheidung. Knockdown-Experimente von MRP4 und BSEP bestätigten ihre Rolle bei der Reduzierung der PP-IX-assoziierten Proteinaggregation.

Abschluss

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nur Afamelanotid (Scencee®), ein α-Melanozyten-stimulierender Hormonanalogon, die Lebensmittel- und Arzneimittelverabreichung (FDA) genehmigt wurde, um die Hautsymptome in EPP zu beheben, und die Leberkomplikationen unbehandelt hinterlassen. CCZ, ein H1-Antihistaminer, wurde durch Arzneimittelscreening als starker PP-IX-Reduzierer identifiziert.

CCZ verringerte die PP-IX-Spiegel und linderte die Leberverletzung in weiblichen Versuchsmodellen durch die Induktion der Gallenausscheidung durch Aktivierung von CAR/MRP4- und FXR/BSEP-Wegen. Es hemmte auch die Histamin-vermittelte PP-IX-Akkumulation, reduzierte Proteinaggregation und oxidativen Stress.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass CCZ und andere Antihistaminika als sichere und wirksame Behandlungen für EPP-bedingte Lebererkrankungen versprechen.

Quellen: