Die Studie deutet auf eine frühere und genauere Erkennung von ALS hin

Eine neue Studie, die Multi-Omics-Techniken und maschinelles Lernen anwendet, identifizierte 33 Plasmaproteine, die sich bei Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) deutlich unterscheiden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass ALS bis zu 10 Jahre vor Auftreten der Symptome erkannt werden könnte, was vielversprechend für zuverlässige diagnostische Biomarker ist.

Die Integration fortschrittlicher Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien wie der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) zur Früherkennung seltener Krankheiten wie ALS könnte Klinikern und Patienten ein entscheidendes Fenster für medizinische Eingriffe bieten und letztendlich die Ergebnisse verbessern.

Gefangen in einem gelähmten Körper

ALS, früher bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit, ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung. Es greift Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark an und raubt den Menschen nach und nach ihre Fähigkeit zu gehen, zu sprechen und schließlich zu atmen.

Das öffentliche Bewusstsein für ALS wuchs 2014 mit der Ice Bucket Challenge rasant. Es handelte sich um eine Social-Media-Kampagne, die zu einem weltweiten Phänomen wurde, bei der Prominente, Politiker, Influencer und ganz normale Menschen sich Eimer mit Eiswasser übergossen, um auf die Krankheit aufmerksam zu machen. Der ASL-Verband lobte die Kampagne dafür, dass sie „den Kampf gegen ALS drastisch beschleunigt“.

Trotz der Fortschritte in der Neurophysiologie und den Gentests gibt es immer noch keinen endgültigen diagnostischen Test. Patienten warten oft 6 bis 18 Monate auf eine Diagnose, während die Krankheit schnell fortschreitet. Die meisten Patienten überleben nur 2 bis 4 Jahre nach Symptombeginn.

Diagnose, bevor Symptome auftreten

Forscher der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) analysierten fast 3.000 Plasmaproteine ​​und identifizierten 33, die bei Patienten mit ALS signifikant unterschiedlich waren.

Die Studie, veröffentlicht in Naturmedizin im August deutet auf eine frühere und genauere Erkennung der Krankheit hin.

Eine der bedeutsamsten Entdeckungen war, dass krankheitsbedingte Veränderungen der Skelettmuskulatur, der Nerven und des Energiestoffwechsels bis zu 10 Jahre vor Auftreten der Symptome begannen. Dies eröffnet die Möglichkeit für eine frühere Diagnose, frühere Intervention und möglicherweise wirksamere Behandlungen.

Die Forscher untersuchten auch ALS-Patienten, die eine trugen C9orf72 Genexpansion, ein häufiger genetischer Faktor für ALS bei Menschen europäischer Abstammung. Sie fanden acht Proteine, die in dieser Gruppe signifikant erhöht waren, darunter EIF2S2, HPCAL1, JPT2, MTIF3, PDAP1 und SMAD3. Diese Proteine ​​könnten als frühe Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit dienen.

Maschinelles Lernen unterstützt die Risikovorhersage

Die Forscher verglichen zehn verschiedene Ansätze des maschinellen Lernens und fanden heraus, dass ein Random-Forest-Modell, eine Art Algorithmus, der viele Entscheidungsbäume kombiniert, für die ALS-Erkennung am besten funktionierte. Dieses Modell verwendete insgesamt 20 Faktoren, darunter 17 Plasmaproteine ​​sowie Alter, Geschlecht und sogar die Art des Blutentnahmeröhrchens.

Im Test zeigte das Modell eine starke Leistung mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) von 96,2 % und einer ausgewogenen Genauigkeit von 89,3 %. Diese Zahlen bedeuten, dass das Modell bei der Unterscheidung von ALS-Fällen und Nicht-ALS-Fällen äußerst zuverlässig war.

Anschließend validierte das Team sein Modell in einer viel größeren Gruppe von mehr als 23.000 Personen. Das Modell hatte eine extrem hohe Genauigkeit von über 99 % und konnte ALS klar von anderen neurologischen oder muskelbedingten Erkrankungen unterscheiden. Über beide externen Validierungsgruppen hinweg erreichte das Modell eine durchschnittliche Genauigkeit von 98,3 %, was es zu einem potenziellen Diagnosewerkzeug macht.

Über die Diagnose hinaus fragten die Forscher, ob das Modell vorhersagen könne, wann ALS-Symptome auftreten würden. Die Ergebnisse zeigten einen klaren Zusammenhang zwischen dem auf Plasmaproteinen basierenden „ALS-Risiko-Score“ und dem eventuellen Auftreten von Symptomen. Bemerkenswerterweise konnten Proteinveränderungen bis zu 10 Jahre vor den ersten Anzeichen von ALS festgestellt werden, was darauf hindeutet, dass der Körper kompensatorische Veränderungen durchläuft, lange bevor Patienten etwas Falsches bemerken.

Das Team stellte Einschränkungen fest, da seine Proteinanalyseplattform nicht alle möglichen Änderungen erfasste. Sie planen, zukünftige Studien mit umfassenderen Proteomikmethoden und Längsschnittdatensätzen zu erweitern, um ihr Modell weiter zu verfeinern.

WGS für alle Neugeborenen

Das Potenzial der Früherkennung geht über ALS hinaus. Im Vereinigten Königreich wird das „Newborn Genomes Programme“, das mit staatlichen Mitteln in Höhe von 650 Millionen Pfund unterstützt wird, jedem Neugeborenen eine vollständige Genomsequenzierung (WGS) anbieten. Ziel des Programms ist die Erstellung einer digitalen Gesundheitsakte zur lebenslangen Überwachung.

WGS ist auch für die Erkennung seltener Krankheiten und Krebserkrankungen im Kindesalter, die durch genetische Mutationen verursacht werden, von entscheidender Bedeutung. Dienste wie das menschliche WGS von BGI Genomics bieten eine umfassende, Basis-für-Base-Ansicht des Genoms und liefern die Daten, die für die Früherkennung von Risiken und die personalisierte Pflege erforderlich sind.

Für Neugeborene, die genetische Mutationen tragen, wie z C9orf72WGS könnte möglicherweise Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen vor dem ALS-Risiko warnen. Dies würde es Ärzten ermöglichen, Interventionen zu planen, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder sogar verhindern könnten, wenn neue Zieltherapeutika verfügbar sind.

Diese Studie markiert einen bedeutenden Durchbruch in der ALS-Forschung. Plasmaproteine ​​könnten als frühe Biomarker dienen, und Modelle des maschinellen Lernens könnten die Diagnose von reaktiv zu prädiktiv verändern. In Kombination mit Fortschritten bei der Genomsequenzierung können seltene Erkrankungen früher erkannt und wirksamere Interventionen durchgeführt werden, was zu besseren Patientenergebnissen führt.

Quellen: