Ein neues Tool zur Beurteilung des Immunsystems könnte als Leitfaden für die Intensivbehandlung dienen

Wenn ein Patient in einem kritischen Zustand die Notaufnahme betritt, müssen Ärzte schnell eine Reihe wichtiger Fragen durchgehen: Hat der Patient eine Infektion? Wenn ja, ist es bakteriell oder viral? Brauchen sie eine Behandlung? Kann sich der Patient zu Hause sicher erholen oder muss er ins Krankenhaus eingeliefert werden?

Selbst wenn eine Infektion diagnostiziert wird, ist der Behandlungsplan nicht immer klar. Einige Sepsispatienten erholen sich beispielsweise gut unter einer Steroidbehandlung, während andere schlecht darauf reagieren und ihr Zustand sich verschlechtert. Aber Hinweise auf die Reaktion des Immunsystems eines Patienten könnten Ärzten dabei helfen, schnell und genau einen Aktionsplan festzulegen.

In zwei aktuellen wissenschaftlichen Arbeiten hat Purvesh Khatri, PhD, Professor für biomedizinische Informatik, einen Fahrplan für ein solches Tool dargelegt und die Entwicklung und Validierung einer Sammlung von Bluttests detailliert beschrieben, die Antworten auf alle diese Fragen liefern würden. Diese Tests könnten Notfallärzten bei der Festlegung von Diagnose- und Pflegeprotokollen für Patienten mit Verdacht auf eine Infektion oder einem kritischen Zustand helfen – solche, die unter Sepsis, Verbrennungstrauma, Infektion oder akuter Atemnot leiden.

Zusammen könnten die Tests – die genetische Aktivitätsmuster, auch Signaturen genannt, in Immunzellen bewerten, um den Immunzustand eines Patienten aufzudecken – Ärzten dabei helfen, zu beurteilen, ob Patienten eine Behandlung benötigen und, wenn ja, welche Art von Behandlung am vorteilhaftesten ist.

Frühere Studien von Khatri und seinem Team haben gezeigt, dass Gensignaturen von Immunzellen das Vorliegen einer Infektion diagnostizieren sowie Art und Schweregrad vorhersagen können. Das Team nutzte diese Informationen, um bestimmte Gensignaturen in einen in der Klinik verwendbaren Test zu übersetzen, der Anfang des Jahres die Genehmigung der US-amerikanischen Food and Drug Administration erhielt.

Khatri fragte sich, ob blutbasierte Signaturen auch als Leitfaden für Behandlungsentscheidungen bei schweren Infektionen und anderen kritischen Erkrankungen dienen könnten, die häufig auf Intensivstationen auftreten. Um diese Frage zu beantworten, entwickelte das Team ein Bewertungssystem, das die Dysregulation von Immunzellen quantifizierte, indem es „gute“ Gensignaturen identifizierte, die auf eine gewünschte gesunde Immunantwort hinwiesen, und „schlechte“, die auf eine unausgewogene, schädliche Immunantwort hindeuteten, die mit einem höheren Risiko schwerwiegender Folgen und der Notwendigkeit einer sofortigen Behandlung verbunden war.

Diese Arbeit, kombiniert mit der Tatsache, dass wir über einen von der FDA zugelassenen klinischen Test verfügen, ist ein Indikator dafür, dass wir wahrscheinlich am Beginn der Ära der Präzisionsmedizin in der Intensivpflege stehen. Endlich verfügen wir über alle erforderlichen Werkzeuge, um die richtigen Menschen zur richtigen Zeit mit der richtigen Behandlung zusammenzubringen.“

Purvesh Khatri, PhD, Professor für biomedizinische Informatik, Mitglied des Stanford Institute for Immunity, Transplantation and Infection

Zwei Artikel, die die Studien beschreiben, werden in veröffentlicht Naturmedizin am 30. September. Khatri; Angela Rogers, MD, außerordentliche Professorin für Lungen- und Intensivmedizin; und Timothy Sweeney, MD, PhD, ein ehemaliger Stanford-Postdoktorand, sind Co-Senior-Autoren des Artikels, der die behandlungsorientierte Studie beschreibt. Andrew Moore, MD, Postdoktorand am Institut für Immunität, Transplantation und Infektion und klinischer Dozent für Lungen-, Allergie- und Intensivmedizin, ist der Erstautor dieser Studie. Oliver Liesenfeld, MD, ehemaliger Chief Medical Officer und aktueller Berater bei Inflammatix, ist der Haupt- und korrespondierende Autor der Studie, die den Einsatz der diagnostischen Tests in einem klinischen Umfeld validierte. Sweeney, Khatri und Nathan Shapiro, MD, Professor für Notfallmedizin an der Harvard Medical School, sind Co-Senior-Autoren dieser Studie.

Bewertung des Immunsystems

Der bestehende, von der FDA zugelassene diagnostische und prädiktive Gensignaturtest, bekannt als TriVerity, misst die Aktivität von 29 Genen und nutzt künstliche Intelligenz, um drei Bewertungen für die Wahrscheinlichkeit einer bakteriellen Infektion, einer Virusinfektion und einer schweren Erkrankung bereitzustellen, die als eine Behandlung auf Intensivstationsebene innerhalb von sieben Tagen definiert ist.

Die kürzlich veröffentlichte TriVerity-Validierungsstudie umfasste 1.222 Patienten aus 22 Notaufnahmen in den Vereinigten Staaten und Europa und analysierte, wie gut der Test Infektionen identifizierte und den Schweregrad in realen Gesundheitsumgebungen vorhersagte. Insgesamt übertraf der Test drei der klinischen Standards zur Erkennung von Infektionen und ermöglichte eine genauere Diagnose, eine Vorhersage der Schwere der Erkrankung und eine bessere Orientierung bei der Verwendung von Antibiotika.

In einer separaten Studie, die Gensignaturen zur Information über die Intensivbehandlung untersuchte, analysierten die Forscher mehr als 7.000 Blutproben aus 37 Kohorten in 13 Ländern, um besser zu verstehen, wie die Aktivität von Immunzellen den Schweregrad einer kritischen Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung vorhersagen kann. Das Team sammelte Daten zu Intensivpflegefällen, Behandlungen und Ergebnissen aus öffentlichen Speichern und von einem neu gegründeten Konsortium aus 11 Institutionen. Auf der Grundlage dieser Informationen schlugen sie ein neues Bewertungssystem namens Human Immune Dysregulation Evaluation Framework (HI-DEF) vor, das zwei Bewertungen bereitstellt, die den Status der Gesundheit des Immunsystems eines Patienten anzeigen und dabei helfen, vorherzusagen, ob ein Patient eine gesunde oder ungesunde Immunantwort haben wird.

Die Scores teilen die Patienten in vier Gruppen ein: myeloische Dysregulation, lymphoide Dysregulation, systemweite Dysregulation (bei der sowohl myeloische als auch lymphatische Zellen aus dem Gleichgewicht geraten) und ausgewogene Reaktion (bei der alle Immunzellen wie erwartet funktionieren). Die Studie zeigte, dass ein Anstieg beider Immundysregulationswerte, der durch ein höheres Maß an „schlechten“ Gensignaturen im Vergleich zu den „guten“ Gensignaturen dargestellt wird, mit schlechten Ergebnissen bei einer Reihe kritischer Krankheiten, einschließlich Sepsis, Verbrennungen, Trauma und akuter Atemnot, verbunden war.

Bei den meisten schweren Erkrankungen zielen Standardbehandlungen nicht gezielt auf die Immunantwort ab. Stattdessen konzentrieren sich Ärzte auf die Behandlung der Symptome der Infektion – zum Beispiel auf die Verabreichung von blutdrucksenkenden Medikamenten oder auf die Beatmung von Patienten mit versagender Lunge.

Wenn das Immunsystem eines Patienten jedoch aus dem Gleichgewicht gerät, können diese Behandlungen nach hinten losgehen. Eine Sepsis kann beispielsweise von viralen oder bakteriellen Infektionen herrühren, die Symptome sind jedoch ähnlich. Eine bakterielle Sepsis verschlimmert sich von Stunde zu Stunde und erfordert eine schnelle Verschreibung von Antibiotika – deshalb verabreichen Ärzte oft sofort Antibiotika. Aber laut Khatri ist es nicht ohne Risiko. Wenn sich herausstellt, dass die Infektion viral ist, sind die Antibiotika nicht nur wirkungslos; Sie können ideale Bedingungen für das Gedeihen antibiotikaresistenter Bakterien schaffen.

Khatri fand heraus, dass die Kategorisierung von Patienten in Gruppen, die angeben, ob und wie verschiedene Arme ihres Immunsystems funktionieren – oder nicht – Ärzten dabei helfen kann, bessere, schnellere und gezieltere Behandlungsentscheidungen zu treffen. Wenn ein Patient beispielsweise an einer myeloischen Dysregulation leidet, wird er wahrscheinlich von Medikamenten profitieren, die auf die myeloische Immunantwort abzielen, während Patienten mit lymphoider Dysregulation Medikamente benötigen, die auf die lymphoide Immunantwort abzielen. Wenn beide fehlreguliert sind, können Ärzte eine Kombination aus lymphatischen und myeloischen Medikamenten wählen. Diese Informationen können verwendet werden, um zu Beginn einmalig die richtige Behandlung zu verschreiben, sodass keine Vermutungen mehr aufkommen.

Eine weitere Datenanalyse zeigte auch, dass Patienten mit hoher lymphatischer Dysregulation, unabhängig davon, ob sie an Sepsis litten oder an Verbrennungen litten, im Allgemeinen von Steroidbehandlungen profitierten; Bei entsprechender Behandlung verbesserten sich die Sterblichkeitsraten. Wenn dagegen sowohl die myeloische als auch die lymphoide Immunantwort ausgeglichen waren, profitierten die Patienten nicht von der Steroidbehandlung und die Sterblichkeitsrate verschlechterte sich. Prospektive klinische Studien seien erforderlich, um spezifischere Behandlungen wie Steroide zu identifizieren, sagte Khatri.

Dysregulation außerhalb der Intensivstation

Khatri und sein Team planen, die HI-DEF-Ergebnisse mit dem TriVerity-Diagnosetest zu kombinieren, um eine zentrale Anlaufstelle zu schaffen, die Ärzten dabei helfen kann, Blutproben zu analysieren, Fehlregulationen des Immunsystems zu erkennen und Behandlungen in nur 30 Minuten anzuleiten. Khatri hofft, dass Ärzte in Zukunft die Blutprobe eines Patienten entnehmen, durch das Gerät laufen lassen und eine Gensignaturanalyse erhalten könnten, die ihnen die Diagnose des Patienten sowie die Frage, ob und wie er behandelt werden sollte, mitteilt.

„Man könnte eine Plattform haben, um die Infektion, den Schweregrad der Erkrankung und die Behandlung schnell zu erkennen“, sagte Khatri.

Khatri hofft auch, dass das Bewertungssystem für Dysregulation eines Tages über kritische Krankheiten hinausgehen wird. Anzeichen einer Immunschwäche können auftreten, lange bevor ein Patient auf der Intensivstation landet, sodass das Tool zur Überwachung allgemeiner Gesundheitsprobleme eingesetzt werden könnte, sagte er. (Frühere von Khatri durchgeführte Arbeiten ergaben, dass Patienten mit anderen risikoreichen Gesundheitsproblemen wie Diabetes eine höhere Anzahl „schlechter“ Gensignaturen aufwiesen.) Es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob Änderungen des Lebensstils diese Signaturen verändern könnten, aber für Khatri ist dies ein Signal, dass es einen starken Zusammenhang gibt, der weitere Untersuchungen erfordert.

„Meine Vision ist es, die Beurteilung einer Immunschwäche zu einem Teil Ihrer jährlichen Gesundheitsuntersuchung zu machen“, sagte er.

Forscher bei Inflammatix, Inc.; die Universität Amsterdam; die Universität Groningen; die Universität Malta; die Nationale und Kapodistrias-Universität Athen; das Hellenische Institut zur Erforschung der Sepsis; St. James’s Hospital in Dublin; die Universität Barcelona; Johns Hopkins University; Emory-Universität; die Universität von Cincinnati; das University of Florida College of Medicine; Karls-Universität in der Tschechischen Republik; die University of Pennsylvania; die University of Southern California; das Medical College of Wisconsin; das University of Florida College of Medicine – Jacksonville; Washington University in St. Louis; die University of Kentucky; Henry-Ford-Krankenhaus; Hackensack Meridian Health; Cleveland Clinic; die University of California, Davis; Texas Tech University; die University of South Alabama; Vanderbilt-Universität; die University of Massachusetts; die Universität von Iowa; die University of Pittsburgh; Geisinger Commonwealth School of Medicine; und das Beth Israel Deaconess Medical Center trugen zur Forschung bei.

Die Finanzierung der Forschung erfolgte durch das Stanford Training Program in Lung Biology, die National Institutes of Health (Zuschüsse R35GM155165, R21GM150093, R21GM151703, R01HL152083, U19AI167903 und 2U19AI057229-21) und Inflammatix, Inc.

Quellen: