Gentechnisch veränderte CAR-T-Zellen sind vielversprechend gegen solide Tumoren

Die T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), bei der die eigenen Immunzellen eines Patienten zur Krebsbekämpfung eingesetzt werden, hat sich als wirkungsvolle Methode zur Behandlung von Lymphomen und anderen Blutkrebsarten erwiesen. Aber Forscher hatten Mühe, die Behandlung solider Tumoren – darunter Prostata-, Brust-, Lungen- und Eierstockkrebs – anzupassen, die etwa 90 % aller Krebsfälle ausmachen.

Jetzt hat ein Forschungsteam vom USC Norris Comprehensive Cancer Center, hat in Zusammenarbeit mit City of Hope, einer nationalen Organisation für Krebsforschung und -behandlung, eine vielversprechende Lösung gefunden. Die Forscher haben CAR-T-Zellen so manipuliert, dass sie eine Fusion zweier Proteine ​​erzeugen: Interleukin-12-Zytokin (IL-12), das die Immunaktivität steigert, und einen programmierten Todesliganden-1-Blocker (PD-L1), einen Immun-Checkpoint-Inhibitor, der Krebszellen daran hindert, den Immunangriff abzuschalten. In Mausmodellen für Prostata- und Eierstockkrebs starteten die modifizierten CAR-T-Zellen einen lokalen Angriff und schrumpften den Tumor, ohne in anderen Teilen des Körpers Toxizität zu verursachen. Die Ergebnisse wurden gerade in der Fachzeitschrift veröffentlicht Naturbiomedizinische Technik.

„Durch die Entwicklung von CAR-T-Zellen, die sowohl IL-12 als auch einen PD-L1-Blocker als Fusionsprotein freisetzen, können wir die Behandlung sicherer und auch viel effektiver machen, selbst gegen Tumore, die normalerweise einer CAR-T-Zelltherapie widerstehen“, sagte der leitende Autor der Studie, Saul Priceman, PhD, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Medizin an der Keck School of Medicine der USC und Gründungsdirektor der Keck School of Medicine/Norris Center for Cancer Cellular Immunotherapy Research.

Die vorliegende Studie, die gemeinsam von der Prostate Cancer Foundation, dem Verteidigungsministerium und den National Institutes of Health finanziert wurde, konzentrierte sich auf Eierstock- und Prostatakrebs. Forscher sagen jedoch, dass die Ergebnisse allgemein auf andere solide Tumoren anwendbar sein könnten, einschließlich Magen-Darm- und Gehirnkrebs.

Wir glauben, dass diese neue Strategie den aktuellen CAR-T-Zelltherapien einen produktiven Schub verleihen wird und auf mehrere Krebsarten anwendbar sein kann.“

John P. Murad, PhD, Assistenzprofessor für Forschung, Department of Medicine, Keck School of Medicine und Erstautor der Studie

Ein lokalisierter Angriff

Bei der CAR-T-Zelltherapie werden die Gene in den T-Zellen eines Patienten, einer Art „Kampfzelle“ im Immunsystem, verändert, um sie dazu zu bringen, Krebs zu zerstören. Solide Krebsarten stellen jedoch eine Herausforderung dar, da der Bereich innerhalb und um den Tumor gegenüber T-Zellen feindselig ist und diese daran hindert, einen starken Angriff zu starten.

Forscher haben IL-12, ein starkes Zytokin, das T-Zellen reaktivieren und die Tumorumgebung günstig verändern kann, seit langem als mögliche Lösung im Auge. Aber die alleinige Abgabe von IL-12 kann an anderen Stellen im Körper gefährliche Toxizität hervorrufen. Um dies zu umgehen, hat das Team von USC-City of Hope einen cleveren Weg gefunden, IL-12 zu erhöhen, allerdings nur in der Region in der Nähe des Tumors.

Um IL-12 auf den Tumor zu konzentrieren und schädliche Nebenwirkungen an anderer Stelle zu vermeiden, haben die Forscher CAR-T-Zellen entwickelt, um IL-12 in soliden Tumoren zu lokalisieren, indem sie es an einen PD-L1-Blocker, eine Art Immun-Checkpoint-Inhibitor, binden. Viele Krebsarten entziehen sich dem Immunsystem, indem sie „Checkpoints“ aktivieren, Signale, die T-Zellen anweisen, ihren Angriff zu verlangsamen oder einzustellen. PD-L1 ist ein solcher Kontrollpunkt, und Tumore erhöhen PD-L1 häufig auf natürliche Weise oder wenn sie aktivierte CAR-T-Zellen erkennen.

Wenn Tumore die PD-L1-Spiegel erhöhen, sammeln sich auf natürliche Weise PD-L1-Blocker in der Umgebung an. Durch die Verknüpfung von IL-12 mit einem PD-L1-Blocker stellten die Forscher sicher, dass IL-12 direkt an die Tumorstelle transportiert wurde, wodurch die Immunantwort dort gestärkt wurde und gleichzeitig Nebenwirkungen in anderen Teilen des Körpers minimiert wurden, wo die PD-L1-Spiegel niedrig blieben.

Die Forscher testeten die modifizierten CAR-T-Zellen in Zellkulturen und Mausmodellen und stellten fest, dass sie bei der Verkleinerung von Eierstock- und Prostatatumoren hochwirksam sind. Der Ansatz verbesserte die Fähigkeit von T-Zellen, in Tumore einzudringen, und machte die Umgebung weniger feindselig. Außerdem war es sicher und wies an anderen Stellen im Körper nur eine minimale Toxizität auf, was es zu einer attraktiven Therapie für Patienten machte.

Breite Anwendbarkeit

Über Eierstock- und Prostatakrebs hinaus könnten die Ergebnisse auch für eine Reihe solider Krebsarten relevant sein. Das Forschungsteam testet den Ansatz derzeit bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und plant, ihn bald auf Darm- und Hirntumoren auszuweiten.

„Keine zwei Krebsarten sind gleich, daher muss jeder als potenzieller klinischer Ansatz getestet und validiert werden. Die neue Therapie könnte jedoch eine breite Anwendbarkeit haben, da die meisten soliden Tumoren eine Umgebung schaffen, die das Immunsystem schwächt, was wir uns mit dieser Strategie zunutze machen“, sagte Priceman, der auch den Norman and Mary Pattiz-Stiftungslehrstuhl für Krebsforschung an der Keck School of Medicine innehat.

Die Forscher wollen die Technik innerhalb von ein bis zwei Jahren in klinische Studien überführen.

Der Ansatz könnte sich auch über CAR-T-Zellen hinaus als nützlich erweisen und möglicherweise dazu beitragen, andere Immuneffektorzellen zu entwickeln – die „Kampfzellen“ des Immunsystems, die Krebs direkt angreifen – darunter tumorinfiltrierende Lymphozyten und T-Zell-Rezeptor-T-Zellen.

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