CAR-T-Zelltherapie bei Darmkrebs

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Grenzen in der Immunologieuntersuchten Forscher die Wirksamkeit von T-Zellen des chimären Antigenrezeptors (CAR) bei der Immuntherapie von Darmkrebs (CRC).

Lernen: CAR-T-Zellen für die Darmkrebs-Immuntherapie: Ready to go? Bildnachweis: Meletios Verras/Shutterstock

Hintergrund

CAR-T-Zellen sind eine neuartige zellbasierte Immuntherapie gegen Krebs, die genetisch entwickelt wird. Die Anwendung von CAR-T-Zellen hat die Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen verändert. Bevor diese Therapie zur Behandlung von soliden Tumoren wie Darmkrebs modifiziert werden kann, sind umfangreiche Forschungsarbeiten erforderlich. Die Behandlung von Darmkrebs mit CAR-T-Zellen steckt noch in den Kinderschuhen, und es sind nur wenige klinische Daten verfügbar. Zu den signifikanten Nachteilen der CAR-T-Zell-Behandlung von Darmkrebs gehören erhebliche Toxizität, Rückfälle und eine undurchdringliche Tumormikroumgebung.

Biologische Merkmale des CAR-T-Zell-Engineering

In der vorliegenden Studie bewerteten die Forscher die CAR-T-Zell-Behandlung für Darmkrebs im Hinblick auf vorhandenes Wissen, identifizierte Hindernisse und Zukunftsperspektiven.

Die CAR-T-Zell-Behandlung ist eine personalisierte Immuntherapie, die auf autologen oder allogenen, synthetischen, gentechnisch hergestellten CAR-exprimierenden T-Zellen basiert. Das CAR-Molekül besteht aus extrazellulären Bindungseinheiten, entweder einem Tumor-spezifischen Antigen (TSA)-Sensorelement oder einem einzelkettigen Fragment, das von einem Antikörper abgeleitet ist. Es gibt auch einen Transmembrananker in Kombination mit Signaldomänen des T-Zell-Rezeptor-Zeta-Ketten-Komplexes und costimulatorischen Molekülen wie CD28 und 4-1BB.

Die Aktivierung von CAR-T-Zellen entsteht durch die direkte und spezifische Identifizierung von Tumorantigenen durch die extrazelluläre Domäne, was zur Abtötung von Krebszellen führt. T-Zellen eines Patienten werden typischerweise mit gammaretroviralen oder lentiviralen Vektoren transduziert, um CARs zu exprimieren. Nach der Ex-vivo-Herstellung von CAR-T-Zellen erfolgt eine lymphodepletierende Chemotherapie, ggf. mit anschließender CAR-T-Zell-Injektion.

CAR-T-Zellen spielen eine vielversprechende Rolle bei der Behandlung von CRC

Chirurgische und chemotherapeutische Erstlinienbehandlungen für Patienten mit CRC haben lange Zeit zu schlechten Prognosen geführt. Das bessere Verständnis der Prozesse, die zur Tumorentstehung und -proliferation beitragen, ermöglichte die Entwicklung zielgerichteter und wirksamer Medikamente. Obwohl CAR-T-Zellen ausgezeichnete Kandidaten gegen hämatologische Malignome sind, bleibt ihre Wirksamkeit gegen solide Tumore wie CRC unbestätigt. Mehrere Gruppen haben sich auf die vorklinische Forschung zur CAR-T-Zellbiologie konzentriert, um sichere Behandlungstechniken zu etablieren und ihre Wirksamkeit bei CRC zu bestätigen.

Adhäsionsmolekül für Epithelzellen

Eine der ersten präklinischen Untersuchungen untersuchte die tödlichen Auswirkungen von Epithelzelladhäsionsmolekülen (EpCAM)-gesteuerten CAR-T-Zellen. Normale Epithelzellen exprimieren auf ihrer Oberfläche EpCAM, ein Transmembran-Glykoprotein. Seine Überexpression ist mit einer verstärkten Zellproliferation, -invasion, -migration und -metastasierung verbunden. Ausgedehnte peritoneale Metastasen und Aszitesbildung wurden in einem in vivo immundefizienten Mausmodell von metastasierendem Krebs im Spätstadium beim Menschen beobachtet. Wiederholte Injektionen von EpCAM-CAR-T-Zellen hemmten das Fortschreiten der Peritonealerkrankung bei xenotransplantierten Mäusen mit Tumoren.

Karzinoembryonales Antigen

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Das karzinoembryonale Antigen (CEA) ist ebenfalls ein Ziel von Anti-CRC-CAR-T-Zellen, die erforscht wurden. CEA ist ein Immunglobulin-Glykoprotein, das bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen des Menschen, einschließlich Dickdarm-, Lungen-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs, überexprimiert wird. CEA gehört zu den wichtigsten prognostischen und diagnostischen Tumorindikatoren und wird in über 98 % der CRC-Gewebeproben überexprimiert. Daher haben CEA-gerichtete Behandlungen das Potenzial, neuartige CRC-Therapietechniken hervorzubringen. CAR-T-Zellen, die auf CEA abzielen, haben sowohl in vitro als auch in vivo eine hervorragende Antikrebsaktivität gezeigt, die durch die Zugabe von Interleukinen wie Interleukin (IL)-12 erheblich verstärkt wurde.

Epidermischer Wachstumsfaktorenempfänger

In einem Xenograft-Modell, das durch Co-Inokulation von Tumorzellen mit CAR-T-Zellen erstellt wurde, ergab eine Studie, dass EGFRvIII-CAR-T-Zellen in Kombination mit miR-153 den Tumor vollständig ausrotteten. Diese Ergebnisse legten nahe, dass miR-153 die Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)-1-Expression in CRC-Zellen verringerte und die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Behandlung verbesserte. Daher hat die Kombination von IDO1-Inhibitoren mit CAR-T-Zellen das Potenzial, als wirksame Behandlung von CRC und soliden Tumoren zu fungieren.

Studien haben auch herausgefunden, dass manipulierte Zellen, die einen CAR exprimieren, der in der Lage ist, ein Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-Molekül zu binden (Anti-FITC-CAR-T-Zellen), die Fähigkeit von CAR-T-Zellen verbesserten, Mäuse mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR )-positive CRC-Tumoren. In einem immungeschwächten Mausmodell verlangsamten einzigartige Wechselwirkungen zwischen Anti-FITC-CAR-T-Zellen und FITC-markiertem Cetuximab das Fortschreiten von Dickdarmkrebs.

CAR-T-Zell-Studien für CRC

Laufende Studien untersuchen die Anwendung von CEA-spezifischen CAR-T-Zellen bei Patienten mit CEA-positivem CRC. Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen sowie die richtigen Dosen und Infusionspläne zu bestimmen. Ein weiteres Ziel dieser Untersuchungen ist es, unerwünschte Wirkungen, insbesondere das Zytokinfreisetzungssyndrom, zu identifizieren. Zu den Verabreichungsprotokollen gehören die hepatische und systemische transarterielle Verabreichung, Gefäßinterventionen und intraperitoneale Infusionen, während die Ergebnisse abgewartet werden.

Ebenfalls evaluiert wird eine neuartige kombinatorische Technik, die humane epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-spezifische CAR-T-Zellen zusammen mit einem onkolytischen Adenovirus (CAdVEC) einbezieht. Onkolytische Adenoviren reproduzieren und vermehren sich ausschließlich innerhalb von Tumoren, erhöhen ihre Zytotoxizität, verstärken die Tumorpenetration und kehren die Immunsuppression um. CAdVEC ist ein modifiziertes Adenovirus mit immunstimulierenden Komponenten. Derzeit untersuchen Phase-1-Studien die Wirksamkeit und Sicherheit von HER2-CAR-T-Zellen in Kombination mit Onkolyse.

Fazit

Insgesamt zeigten die Studienergebnisse, dass CAR-T-Zellen weiterhin Beweise sammeln, die ihre Anwendung als praktikable immunologische Methode der Krebsbehandlung unterstützen. Diese Strategie hat die Patientenbehandlung bei hämatologischen Malignomen erheblich verbessert.

Referenz:

• Ghazi, B. et al. (2022) „CAR T-cells for colorectal cancer immunotherapy: Ready to go?“, Frontiers in Immunology, 13. doi: 10.3389/fimmu.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

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