Studie verbindet Luftverschmutzung mit erhöhtem Darmkrebsrisiko durch DNA-Veränderungen

Ein kürzlich eBioMedizin Studie untersucht den Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und Darmkrebsrisiko (CRC) auf der Grundlage epigenomischer Analysen.

Die Rolle der Luftverschmutzung beim CRC-Risiko

CRC ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit, deren Ätiologie mit einer Vielzahl von Lebensstil- und Umweltfaktoren zusammenhängt. Im Zusammenhang mit Umweltfaktoren ist die Luftverschmutzung besonders wichtig, da sie durch Beeinflussung des Entzündungssystems zur Entstehung von Krebs führen kann.

Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Feinstaub (PM) und dem Risiko für Darmkrebs, der Inzidenz von Magen-Darm- und Leberkrebs sowie der Mortalität dokumentiert. Daher ist es unbedingt erforderlich, den Mechanismus zu verstehen, durch den PM die Inzidenz von CRC beeinflusst. Der synergistische Effekt von PM mit anderen Luftschadstoffen wie Stickoxiden auf die Inzidenz von Darmkrebs bedarf ebenfalls weiterer Untersuchungen.

Neue epigenomweite Assoziationsstudien (EWAS) haben hervorgehoben, dass die Belastung durch Luftverschmutzung zu einer Veränderung epigenetischer Marker, insbesondere der DNA-Methylierung (DNAm), führt. Diese Veränderung löst eine Entzündung aus, die das Risiko der Entwicklung und des Fortschreitens der Krankheit erhöhen könnte.

Die Bildung von 5-Methylcytosin in Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Dinukleotiden, die abweichende DNAm widerspiegeln, wurde als wichtiger epigenetischer Mechanismus bei der CRC-Karzinogenese identifiziert. Angesichts dieses Ergebnisses ist es von entscheidender Bedeutung, die Rolle der Luftverschmutzung bei der veränderten DNAm zu verstehen, die mit der CRC-Pathogenese verbunden ist.

Die Mendelsche Randomisierungsanalyse (MR) ist ein leistungsstarkes Werkzeug zur Identifizierung kausaler Interferenzen. Es verwendet genetische Varianten als Stellvertreter für die durch Luftverschmutzung verursachte DNAm-Exposition, um den ursächlichen Faktor zu identifizieren. Ein großer Vorteil dieser Methode ist die Minimierung umgekehrter Kausalität und Störfaktoren.

Über die Studie

Die aktuelle prospektive Kohortenstudie untersuchte den Zusammenhang zwischen individueller und kombinierter Luftverschmutzungsexposition mit dem CRC-Risiko und der Gesamtmortalität. Es wurden auch die pathologischen Auswirkungen im Zusammenhang mit luftverschmutzungsbedingtem DNAm und der Gen-Umwelt-Interaktion bewertet.

Der Zusammenhang zwischen Luftschadstoffen, einschließlich PM10, PM2,5 und Stickoxiden (NOx und NO2), sowie der Häufigkeit und dem Überleben von Darmkrebs wurde anhand relevanter Proben aus der Kohorte der United Kingdom Biobank (UKB) bewertet. Sowohl genotypische als auch phänotypische gesundheitsbezogene Daten wurden vom UKB erhalten.

Es wurden epigenetische MR-Methylierungs-Quantitative-Trait-Loci-Analysen (mQTL) in zwei Stichproben durchgeführt, um den zugrunde liegenden Mechanismus der luftverschmutzungsbedingten DNAm zu identifizieren. Gen-Umwelt-Interaktions- und genetische Kolokalisierungsanalysen wurden durchgeführt, um die potenzielle krebserregende Wirkung von Luftschadstoffen auf die CRC-Manifestation aufzuklären.

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 428.632 Teilnehmer des UKB berücksichtigt, von denen bei 2.401 Darmkrebs diagnostiziert wurde und die für die aktuelle Studie geeignet waren. Unter diesen Personen wurden 533 Todesfälle aller Ursachen und 767 neu diagnostizierte CRC-Fälle identifiziert. Um die Gesamtmortalität bei Patienten mit CRC zu bestimmen, wurden diejenigen mit einer vorherigen CRC-Diagnose berücksichtigt.

In Übereinstimmung mit früheren Studien zeigte die aktuelle Studie auch eine positive Korrelation zwischen der PM2,5-Exposition und einem erhöhten CRC-Risiko. Der neu entwickelte Air Pollutants Exposure Score (APES) zeigte, dass die Exposition gegenüber verschiedenen Luftschadstoffen, einzeln oder zusammen, die Gesamt-CRC-Überlebensrate in Abhängigkeit von der Dosis verringerte.

Die schädlichen prognostischen Auswirkungen der Luftverschmutzung waren bei Männern, Rauchern und Personen mit unzureichender körperlicher Aktivität häufiger, wenn auch statistisch nicht signifikant. Daher könnte die Änderung bestimmter Lebensstilfaktoren das Darmkrebsrisiko verringern.

Es wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen Luftverschmutzung und CRC-Inzidenz/Überleben beobachtet. Die DNA-Methylierung erfolgte innerhalb der proteinkodierenden Gene des Transmembran-BAX-Inhibitor-Motiv-enthaltenden 1-Proteins (TMBIM1)/der paroxysmalen nichtkinesigenen Dyskinesie (PNKD), des CX-C-Motiv-Chemokin-Rezeptors 5 (CXCR5) und des Transmembran-Proteins 110 (TMEM110), die vermitteln die negativen Auswirkungen der Luftverschmutzung auf CRC. Die experimentellen Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass sich die Belastung durch Luftverschmutzung insgesamt nachteilig auf die Entwicklung und Prognose von Darmkrebs auswirkt.

Luftverschmutzung vermittelt die Entwicklung von CRC über den systemischen Entzündungsweg, der mit erhöhten Boten-Ribonukleinsäure- (mRNA) und Proteinspiegeln von Interferon-γ (IFN-γ), der Interleukinproduktion und einer entzündungsfördernden Aktivität im Blut verbunden ist.

Die Gen-Umwelt-Interaktionsanalysen zeigten, dass die PM2,5-Exposition die CpG-Stelle rs876961 des TMBIM1/PNKD-Gens beeinflusst, was das CRC-Überleben beeinflusst. Eine langfristige PM2,5-Exposition wurde auch mit erhöhten C-reaktiven Proteinspiegeln und der Auslösung eines systemischen Entzündungszustands in Verbindung gebracht.

Die PM2.5-bezogene CpG-Stelle cg16235962 wurde mit dem CXCR5-Gen assoziiert, das für einen lebenswichtigen Entzündungsfaktor in der Mikroumgebung kodiert. Die PM2.5-bezogene CpG-Stelle cg16947394 wurde mit dem TMBIM1-Gen in Verbindung gebracht, wohingegen das Vorhandensein von rs992157 im Intron von PNKD und TMBIM1s signifikant mit dem Fortschreiten und der Anfälligkeit für CRC assoziiert ist.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie bestätigte die schädliche Wirkung der Luftverschmutzung auf das CRC-Risiko und -Überleben sowie die Auswirkung epigenetischer Veränderungen von TMBIM1/PNKD, CXCR5 und TMEM110 auf die CRC-Pathogenese. Zukünftige Studien sind erforderlich, um den zugrunde liegenden Mechanismus aufzuklären, durch den epigenetische Veränderungen die Darmkrebsentwicklung verursachen. Insbesondere identifizierte die aktuelle Studie einige veränderbare Faktoren wie körperliche Aktivität, Rauchen und Luftverschmutzung, die zur Vorbeugung von Darmkrebs beitragen können.

Quellen: