Targeting von Rap-Proteinen für Malaria-Behandlungen der nächsten Generation

Eine von Riverside geführte Universität von Kalifornien hat im grundlegenden Verständnis von vorangebracht Plasmodium falciparumder Parasit, der für die tödlichste Form der menschlichen Malaria verantwortlich ist, die neuartige, hoch gezielte Anti-Malaria-Therapien ermöglichen könnte.

Unter der Leitung von Karine Le Roch, einem Professor für Molekular-, Zell- und Systembiologie, identifizierte das Team zwei wichtige Proteine im „Apicoplast“ – eine einzigartige parasitenspezifische Organelle in P. Falciparum – Diese Kontrollgenexpression. Diese Proteine gehören zur Proteinfamilie von RAP (RNA-bindende Domäne, die in Apicomplexans reichlich vorhanden sind. Weitaus zahlreicher bei Parasiten als beim Menschen, spielen Rap -Proteine eine kritische Rolle bei der Regulierung von RNA -Molekülen und der Umwandlung in Proteine in Parasitenorganellen.

Mit fortschrittlichen genetischen Tools erstellte das Team Knockdown -Stämme von P. Falciparum So deaktivieren Sie die beiden Rap -Proteine selektiv, pFRAP03 und pFRAP08. Das Team stellte fest, dass der Verlust eines Proteins zu Parasit -Tod führte und ihre wesentlichen Rollen bestätigte.

Die Forscher entdeckten auch, dass PFRAP03 und PFRAP08 spezifisch an ribosomale RNA- (rRNA )- bzw. Transfer -RNA -Moleküle (tRNA) binden. Diese nichtkodierenden RNAs sind für die Proteinsynthese innerhalb des Apikoplasten von grundlegender Bedeutung.

„Dies ist das erste Mal, dass jemand gezeigt hat, wie RAP -Proteine im Apikoplasten direkt mit rRNA und tRNA interagieren“, sagte Le Roch, der das UCR -Zentrum für Vektorforschung für Infektionskrankheiten leitet. „Wir haben jetzt mechanistisch gezeigt, wie diese Proteine die Translation in einer Organelle regulieren, die dem menschlichen Körper völlig fremd ist.“

Le Roch erklärte, dass Menschen sechs Rap -Proteine haben, aber Parasiten mögen Plasmodium mehr als 20 haben.

Diese evolutionäre Expansion legt nahe, dass RAP-Proteine parasitspezifische Funktionen ausführen können, was sie zu spannenden Drogenzielen macht. „

Karine Le Roch, Professor für Molekular, Zell- und Systembiologie, UCR

Die Studie, veröffentlicht in Zellberichtebaut auf den früheren Untersuchungen des Teams zu Rap -Proteinen in Parasiten -Mitochondrien auf und stellt die erste detaillierte mechanistische Analyse ihrer Funktion im Apikoplasten dar.

Im Gegensatz zu jeder in menschlichen Zellen gefundenen Struktur ist der Apikoplasten einzig PlasmodiumAnwesend Toxoplasma gondiiUnd Babesia. Diese Einzigartigkeit macht es zu einem idealen Ziel für Therapien, die den Parasit beseitigen können, ohne dem menschlichen Wirt zu schaden.

„Während der Schwerpunkt unserer Arbeit Malaria liegt, erstrecken sich die Auswirkungen auf andere apicomplexanische Krankheiten wie Toxoplasmose – gefährlich für schwangere Frauen – und Babesiose, eine wachsende Bedrohung durch Zecken in den USA“, sagte Le Roch. „Diese Arbeit enthüllt Schwachstellen in einer ganzen Klasse von Parasiten und enthüllt die molekularen Maschinen, auf die diese Parasiten angewiesen sind. Wenn wir sie auseinander nehmen können, können wir diese Krankheiten stoppen, bevor sie sich aufnehmen.“

Obwohl derzeit keine Medikamente auf Rap-Proteine abzielen, arbeitet das Labor von Le Roch daran, die 3D-Struktur dieser RNA-Protein-Komplexe zu lösen, ein entscheidender Schritt zum strukturgesteuerten Arzneimitteldesign.

„Unsere Forschung ist ein Schritt in Richtung zukünftiger therapeutischer Strategien“, sagte Le Roch. „Indem wir auf wesentliche, parasitspezifische Proteine mit keinen menschlichen Gegenstücken abzielen, können wir Medikamente entwickeln, die sowohl wirksam als auch minimale Nebenwirkungen haben.“

Le Roch wurde in der Studie des Erstautors Thomas Hollin, Zeinab Chahine, Steven Abel, Todd Lenz, Jacques Prudhomme, Caitlyn Marie Ybanez und Anahita S. Abbaszadeh von UCR begleitet; Charles Banks und Laurence Florens vom Stowers Institute for Medical Research, Kansas City, Missouri; und Charisse Flerida A. Pasaje und Jacquin C. Niles vom Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts.

Die Forschung wurde durch Zuschüsse des Nationalen Instituts für Allergie und Infektionskrankheiten der National Institutes of Health und UCR unterstützt.

Die Forschungsarbeit trägt den Titel „RAP -Proteine regulieren die nichtkodierenden RNA -Verarbeitung von Apikoplasten in Plasmodium falciparum. „

Quellen: