Die Studie zeigt, wie Luftverschmutzung zur Alzheimer -Krankheit beiträgt

Die Luftverschmutzung trägt jedes Jahr zu fast 7 Millionen vorzeitigen Todesfällen bei, und seine Auswirkungen gehen weit über die Lunge hinaus. Das Einatmen des Waldfeuerrauchs oder des in der Kfz-bezogenen Stadtmogs erhöht nicht nur das Risiko von Asthma und Herzerkrankungen. Es kann auch zu so unterschiedlichen Hirnkrankheiten wie Alzheimer und Autismus beitragen.

Wissenschaftler von Scripps Research haben entdeckt, wie eine chemische Veränderung des Gehirns, die durch Entzündungen und Alterung sowie Toxine ausgelöst werden kann, die bei Luftverschmutzung, Pestiziden, Rauchfeuer und verarbeiteten Fleischstörungen normaler Gehirnzellenfunktion zu finden sind. Bekannt als S-Nitrosylierung, verhindert diese chemische Veränderung, dass Gehirnzellen neue Verbindungen herstellen und letztendlich zum zellulären Tod führt, entdeckte das Team.

Die Forschung, veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften Am 27. Februar 2025 zeigten, dass die Blockierung der S-Nitrosylierung in einem wichtigen Hirnprotein teilweise umgekehrte Anzeichen eines Gedächtnisverlusts in Alzheimer-Mausmodellen und in Nervenzellen, die aus menschlichen Stammzellen hergestellt wurden.

Wir haben die molekularen Details darüber enthüllt, wie Schadstoffe zu Gedächtnisverlust und neurodegenerativen Erkrankungen beitragen können. Dies könnte letztendlich zu neuen Medikamenten führen, die diese Wirkungen blockieren, um die Alzheimer -Krankheit besser zu behandeln. „

Stuart Lipton, MD, PhD, Senior Autor und Professor, The Step Family Foundation Stiftungsvorsitzender bei Scripps Research und klinischer Neurologe in La Jolla, Kalifornien

Vor mehr als zwei Jahrzehnten entdeckte Lipton die S-Nitrosylierung zum ersten Mal, ein chemischer Prozess, bei dem ein Molekül, das mit Stickoxid (NO) zusammenhängt, an Schwefelatome in Proteinen (produzieren „Sno“), verändert ihre Funktion und bildete das, was Lipton als „Sno-Storm“ im Gehirn bezeichnet hat. Innerhalb des Körpers findet sich natürlich und wird als Reaktion auf elektrische Stimulation oder Entzündung erzeugt, aber es bildet sich auch als Reaktion auf kleine Partikelmaterial und nitratbezogene Verbindungen (bezeichnet PM2.5/NOX), die durch Klimawandel und Automobile-bezogene Luftverschmutzung, Wildfire-Rauch, Pestizide und verarbeitete Fleischungen ausgelöst werden. Die Forschungsgruppe von Lipton und die Kollegen haben zuvor gezeigt, dass aberrante S-Nitrosylierungsreaktionen zu einigen Formen von Krebs, Autismus, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und anderen Erkrankungen beitragen.

In der neuen Studie untersuchte Lipton’s Group den Effekt der S-Nitrosylierung auf das Protein CRTC1, was dazu beiträgt, Gene zu regulieren, die für die Formung und Aufrechterhaltung von Verbindungen zwischen Gehirnzellen, einem wesentlichen Prozess für das Lernen und zum Langzeitgedächtnis entscheidend sind.

Unter Verwendung kultivierter Gehirnzellen von Mäusen und Menschen bestätigten die Forscher zunächst, dass überschüssiges NO zu einer S-Nitrosylierung von CRTC1 führt. Anschließend stellten sie fest, dass diese chemische Modifikation CRTC1 daran hinderte, an ein anderes regulatorisches Protein eines kritischen Gehirns, CREB, zu binden. Infolgedessen konnten andere Gene, die für die Herstellung von Verbindungen zwischen Neuronen erforderlich sind, nicht stimuliert.

„Dies ist ein Weg, der Ihr Gedächtnis beeinflusst und direkt an der menschlichen Alzheimer -Krankheit verwickelt ist“, sagt Lipton.

In der Tat beobachtete das Team in einem frühen Stadium von Krankheiten in Alzheimer-Mausmodellen und in menschlichen Neuronen, die aus Stammzellen der Alzheimer-Patienten stammen, hohe Spiegel an s-nitrosyliertem CRTC1 und stützten die Idee, dass die chemische Veränderung eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von Krankheitssymptomen spielt.

Als nächstes entwickelte das Forschungsteam eine Version von CRTC1 genetisch, die keine S-Nitrosylierung mehr unterziehen konnte, da dem Protein nun die schwefelhaltige Aminosäure (Cystein genannt) fehlte, die für die chemische Reaktion erforderlich war. In einer PERI -Schale verhinderte die Einführung dieser modifizierten Version von CRTC1 in menschliche Nervenzellen, die aus Alzheimer -Patientenstammzellen stammen, Anzeichen einer Krankheit, einschließlich des Vernadens von Nervenzellenverbindungen und einem verringerten Überleben der Nervenzellen. In Alzheimer-Mausmodellen stellte der überarbeitete CRTC1 die Aktivierung von Genen wieder her, die für die Gedächtnisbildung und die synaptische Plastizität erforderlich sind-die Fähigkeit des Gehirns, Verbindungen zwischen Neuronen zu stärken.

„Wir konnten molekulare Wege fast vollständig retten, die an neuen Erinnerungen beteiligt sind“, sagt Lipton. „Es deutet darauf hin, dass dies ein drogenbares Ziel ist, das einen echten Unterschied bei der Behandlung von Alzheimer und möglicherweise anderen neurologischen Erkrankungen bewirken könnte.“

Angesichts der Tatsache, dass Umwelttoxine, einschließlich Automobilverschmutzung und Waldbrandrauch, zu erhöhten NO-Spiegeln im Gehirn führen können, stärkt die neue Studie die Hypothese, dass diese Toxine die Gehirnalterung und Alzheimer durch S-Nitrosylierung beschleunigen können. Die Verhinderung der S-Nitrosylierung von CRTC1 könnte ein tragfähiger Weg sein, um diese Art von Alzheimer-verwandten Hirnschäden zu verlangsamen oder zu verhindern, sagt Lipton.

Die Ergebnisse können auch helfen, zu erklären, warum das Alzheimer -Risiko mit dem Alter zunimmt, fügt er hinzu. Auch ohne Exposition gegenüber Umwelttoxinen führt das Altern zu erhöhten Entzündungen und höheren NO-Spiegeln, während die Antioxidansabwehr des Körpers schwächere Proteine ​​schwächen, anfälliger für schädliche S-Nitrosylierungsreaktionen.

„Wir lernen, dass die S-Nitrosylierung zahlreiche Proteine ​​im gesamten Körper beeinflusst, aber die Umkehrung jedoch nur einige dieser Veränderungen, die diejenigen, die auf CRTC1, einen signifikanten Einfluss auf die Gedächtnisfunktion haben können“, erklärt Lipton.

Seine Forschungsgruppe arbeitet nun daran, Medikamente zu entwickeln, die bestimmte S-Nitrosylierungsreaktionen selektiv blockieren können, einschließlich solcher, die CRTC1 betreffen.

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