Enzymtechnologie ermöglicht erstmals erfolgreiche Blutgruppenumwandlung bei Nierentransplantation

Bei der ersten erfolgreichen menschlichen Transplantation einer Niere, die von der Blutgruppe A auf die universelle Blutgruppe O umgestellt wurde, wurden spezielle Enzyme verwendet, die an der University of British Columbia entwickelt wurden, um eine Fehlpaarung und Abstoßung des Organs zu verhindern.

Heute veröffentlicht in Naturbiomedizinische Technikstellt dieser Erfolg einen großen Schritt dar, um Tausenden von Patienten schneller zu einer Nierentransplantation zu verhelfen.

In einem ersten Experiment am Menschen wurde die enzymkonvertierte Niere mit Zustimmung der Familie einem hirntoten Empfänger transplantiert, sodass Forscher die Immunantwort beobachten konnten, ohne ein Leben zu riskieren.

Zwei Tage lang funktionierte die Niere ohne Anzeichen einer hyperakuten Abstoßung, der schnellen Immunreaktion, die ein inkompatibles Organ innerhalb von Minuten zerstören kann. Am dritten Tag traten einige Blutgruppenmarker wieder auf und lösten eine leichte Reaktion aus, der Schaden war jedoch weitaus geringer als bei einer typischen Nichtübereinstimmung, und die Forscher sahen Anzeichen dafür, dass der Körper begann, das Organ zu tolerieren.

„Dies ist das erste Mal, dass wir dies in einem menschlichen Modell beobachten“, sagte Dr. Stephen Withers, emeritierter UBC-Professor für Chemie und Mitleiter der Enzymentwicklung. „Es gibt uns unschätzbare Einblicke in die Verbesserung langfristiger Ergebnisse.“

Der Durchbruch ist das Ergebnis von mehr als einem Jahrzehnt Arbeit. In den frühen 2010er Jahren konzentrierten sich Dr. Withers und sein Kollege Dr. Jayachandran Kizhakkedahu, ein UBC-Professor in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin und am Zentrum für Blutforschung, darauf, universelles Spenderblut herzustellen, indem sie den Zucker entfernten, der die Blutgruppen definiert.

Dieselben Zucker oder Antigene beschichten die Blutgefäße der Organe. Wenn das Immunsystem eines Empfängers das falsche Antigen erkennt, greift es an. Typ-O-Patienten – mehr als die Hälfte der Nierenwartelisten – können nur Typ-O-Organe erhalten, dennoch werden Typ-O-Nieren häufig an andere Personen weitergegeben, da sie universell kompatibel sind. Infolgedessen warten Typ-O-Patienten in der Regel zwei bis vier Jahre länger und viele sterben in der Wartezeit.

Herkömmliche Methoden zur Überwindung der Blutgruppenunverträglichkeit bei Transplantationen erfordern tagelange Intensivbehandlungen, um Antikörper zu entfernen und das Immunsystem des Empfängers zu unterdrücken – und erfordern Organe von lebenden Spendern. Dieser neue Ansatz verändert das Organ und nicht den Patienten, was bedeutet, dass Transplantationen schneller und mit weniger Komplikationen durchgeführt werden könnten und zum ersten Mal die Verwendung von Organen mit nicht übereinstimmender Blutgruppe von verstorbenen Spendern ermöglichen könnte – wenn jede Stunde darüber entscheiden kann, ob ein Patient lebt oder stirbt.

Der Schlüssel zu diesem Ansatz ist die Entdeckung zweier hocheffizienter Enzyme durch das UBC-Team im Jahr 2019, die den Zucker, der Blutgruppe A definiert, entfernen und ihn effektiv in Blutgruppe O umwandeln.

„Diese Enzyme sind hochaktiv, hochselektiv und wirken in sehr geringen Konzentrationen“, sagte Dr. Kizhakkedahu. „Das machte das ganze Konzept realisierbar.“

Die nächste Herausforderung bestand darin, dies auf ganze Organe anzuwenden, was 2022 gelang, als ein Team aus Toronto zeigte, dass Lungen umgewandelt werden können. Nach erfolgreichen Tests an Blut, dann an Lunge und Nieren (mit der Universität Cambridge) außerhalb des Körpers blieb die Frage: Könnte ein durch Enzyme umgewandeltes Organ innerhalb eines menschlichen Immunsystems überleben?

Die Antwort kam Ende 2023 auf einer Auslandsreise für Dr. Kizhakkedadhu. „Unsere Mitarbeiter zeigten mir ihre Daten, bei denen sie mithilfe unserer Enzyme eine menschliche Niere umgewandelt und in einen hirntoten Empfänger transplantiert hatten. Es funktionierte wunderbar.“ Er blieb lange auf, um als erstes am Morgen von BC Dr. Withers anzurufen. „Ich war so begeistert. Es war ein Traummoment.“

Blutgruppenantigene wirken wie Namensschilder auf Zellen, und die UBC-Enzyme fungieren als molekulare Scheren, indem sie das „Namensschild“, das Typ A markiert, abschneiden und darunter Typ O freigeben.

Es ist, als würde man den roten Lack von einem Auto entfernen und die neutrale Grundierung freilegen. Sobald das erledigt ist, sieht das Immunsystem das Organ nicht mehr als fremd an.“

Dr. Stephen Withers, emeritierter UBC-Professor für Chemie

Die behördliche Genehmigung für klinische Studien ist die nächste Hürde, und das Partner-UBC-Spin-off-Unternehmen Avivo Biomedical wird die Entwicklung dieser Enzyme für Transplantationsanwendungen leiten und die Herstellung von universellem Spenderblut bei Bedarf für Transfusionsmedizin ermöglichen.

Das Potenzial ist enorm. „So sieht es aus, wenn jahrelange Grundlagenforschung endlich mit der Patientenversorgung zusammenhängt“, sagte Dr. Withers. „Die Tatsache, dass unsere Entdeckungen immer näher an die Auswirkungen in der realen Welt heranrücken, treibt uns weiter voran.“

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