Genomische Hinweise entdecken frühe Ursprünge des multiplen Myeloms

Eine neue Studie ändert die Zeitleiste der DNA -Schädigung für multiples Myelom, dem zweithäufigsten Blutkrebs. Die Ergebnisse können zu besseren Möglichkeiten führen, Patienten nach dem Zustand ihrer DNA zu gruppieren und neue Erkrankungen zu definieren, um Behandlungsstrategien und -ergebnisse besser vorherzusagen.

Eine bessere Definition biologischer Subtypen des multiplen Myeloms ist entscheidend für die Entwicklung von Behandlungsstrategien für Präzisionsmedizin. Ziel ist es, die klinischen Ergebnisse für Patienten zu optimieren. „

C. Ola Landgren, MD, Ph.D. Studienautor, Direktor des Sylvester Myeloma Institute am Sylvester Comprehensive Cancer Center, Teil der University of Miami Miller School of Medicine

Die Ergebnisse unterstützen auch frühere Schätzungen eines sehr langen Zeitrahmens für die Entwicklung mehrerer Myeloms. Die ersten genomischen Ereignisse können bereits vier Jahrzehnte vor der Diagnose auftreten, wie die neuen Daten zeigen.

Die Ergebnisse erscheinen in der Ausgabe des Journals am 20. August Naturgenetik.

Ein riesiger Datensatz

Die Studie umfasste mehrere Institutionen, darunter Sylvester, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) und das deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

„Jede Institution hat ihre eigene einzigartige Fähigkeiten. Und unsere Institution ist in der Computerbiologie vertraut“, sagte Marcella Kaddoura, MD, die der mit Landgren zusammenarbeite Arzt-Wissenschaftlerin Marcella Kaddoura, ein Arztwissenschaftler von Sylvester.

Kaddoura konzentrierte sich darauf, die wichtigsten Zeitlinieninformationen aus einem großen Datensatz herauszufinden: 421 Sequenzierungsprofile des gesamten Genoms, die von Tumoren von 382 multiplen Myelompatienten erhalten wurden.

Jedes dieser Profile ist eine Momentaufnahme der reifen Krankheit. Sie wurden hauptsächlich von neu diagnostizierten Patienten erhalten, wobei einige Patienten nach der Behandlung auch sequenziert wurden.

Der Trick bestand darin, historische Informationen aus den Daten zu extrahieren. Die Genome enthielten eine Vielzahl von DNA -Veränderungen. Welche kam zuerst und welche als nächstes?

Um diese Frage zu beantworten, wandten sich Kaddoura und Kollegen an eine Methode, die als Molekularzeitmodell bezeichnet wurde und teilweise vom Co-First-Autor Francesco Maura, MD, einem MSKCC-Arztwissenschaftler, entwickelt wurde.

Das molekulare Zeitmodell nutzt eine interne molekulare Uhr im Genom. DNA sammelt eine bestimmte Art von Schaden, die als Punktmutation bezeichnet wird, mit einer stetigen Geschwindigkeit. Jede Punktmutation ist eine einzige Änderung des AGCT -Code von DNA, wie ein C, das sich in ein G verwandelt. Während einige Punktmutationen gefährlich sein und Krebs fördern, sind fast alle gutartig.

Diese gutartigen Punktmutationen kommen als Reisende mit, wenn ein Chromosom in einem Schritt in Richtung Tumorentwicklung eine zusätzliche Kopie von sich selbst macht. Danach beginnt das Schurkenchromosom zu unterschiedlichen gutartigen Mutationen zu wechseln und zu akkumulieren.

Die Anzahl dieser eindeutigen Mutationen liefert Informationen zum Zeitpunkt des Duplikationsereignisses. Eine niedrige Zahl zeigt an, dass das zusätzliche Chromosom jung ist. Eine hohe Zahl zeigt an, dass das zusätzliche Chromosom seit einiger Zeit in der Zelle in der Nähe ist und über Jahre hinweg gutartige Punktmutationen ansammelt.

Das Modell enthält solche Informationen, die für bestimmte DNA -Schadensereignisse zu geschätzten Zeitrahmen gelangen. Der Zeitpunkt der Translokationen, eigens „an neue Chromosomen gebundene DNA -Stücke, wird ähnlich berechnet.

„Die Stärke dieser Art von Analyse besteht darin, dass sie Krebs-Dst-Mutationen in einen klinischen und zeitlichen Kontext bringen kann. Mit anderen Worten können wir effektiv eine Absolute-Zeit-Briefmarkenschätzung darüber einlegen, wann eine Aberration eintrat“, sagte Studienautor Benjamin Diamond, MD, ein Mitglied des Sylvester Myeloma Institute und das Myeloma Genomic Lab.

Das multiple Myelom entwickelt sich typischerweise aus einem asymptomatischen Stadium (MGUs), durch schwelende multiple Myelom und schließlich zu einer ausgewachsenen Krankheit. Dieser Fortschreiten kann Jahrzehnte dauern und spiegelt die Ansammlung von DNA -Schäden wider.

Die Forscher haben mehrere wichtige genomische Ereignisse angemeldet, die häufig während dieses Fortschritts auftreten. Diese Ereignisse umfassen die Akkumulation von mindestens zwei zusätzlichen Chromosomen (Hyperdiploidie); die Translokation einer DNA-Region, die als IGH in eine Region bezeichnet wird, die ein krebsfördernde Gen (kanonische IGH-Translokation) enthält; und die Duplikation des langen Arms von Chromosom 1 (CHR 1Q -Verstärkung).

Zu den wichtigsten Ergebnissen gehören:

• Die IGH -Translokation war das wichtigste Ereignis für Initiierungen bei Patienten, deren Tumoren auch Hyperdiploidie hatten. Die IGH -Translokation ging bei diesen 10% der Patienten immer Hyperdiploidie voraus.
• Patienten, die einen CH -1Q -Gewinn in der Krankheit erworben haben, erfuhren klinisch viel schlechter als Patienten, die sie später erworben haben. Dieser Befund legt nahe, dass der Zeitpunkt des CHR 1Q -Gewinns als prognostischer Indikator für das Ergebnis des Patienten dienen könnte.
• Die CHR -1Q -Verstärkung trat auch als Reaktion auf die Exposition gegenüber Melphalan auf, ein Medikament, das vor der Stammzell- oder Knochenmarktransplantation angewendet wurde.
• Der DNA -Schaden initiiert viele Jahre, bevor die Krankheit ersichtlich ist. In Übereinstimmung mit anderen Studien traten die Initiierung von Ereignissen in der Regel auf, wenn sich Menschen in den 20ern und 30ern, Jahrzehnten vor der Diagnose, ihren 50ern und darüber hinaus befanden.

„Bis vor kurzem glaube ich nicht, dass jemand wirklich geschätzt hat, wie früh diese Ereignisse bei einigen Patienten auftreten“, sagte Kaddoura.

Die neue Studie wirft Fragen zur zukünftigen Forschung auf, fügte sie hinzu. Kann die Zeitleiste der DNA -Schädigung zusätzlich zu zusätzlichen prognostischen Indikatoren aufzeigen, zusätzlich zu CHR 1Q -Verstärkung? Wie könnten frühe DNA-Schadenereignisse nachfolgende Ereignisse beeinflussen? Wie entstehen Resistenzmutationen nach der Behandlung?

In Zukunft können Forscher möglicherweise eine Version des für die Klinik geeigneten Molekularzeitmodells entwickeln. Vielleicht könnte das Modell verwendet werden, um das Überleben des Patienten abzuschätzen oder möglicherweise sogar die Behandlung zu leiten.

„Der Zeitpunkt ist, wenn diese Ereignisse beim mehreren Myelom auftreten“, sagte Kaddoura. „Es geht nicht nur darum, was der Tumor ist, sondern wie es so wurde und wann.“

Quellen: