Targeting tertiärer lymphoider Strukturen zur Krebsbehandlung

Ein Forschungsteam am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) hat neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie der Körper als Reaktion auf fremde Bedrohungen wie Krebs Immunzellcluster bildet, die als tertiäre lymphoide Strukturen (TLS) bezeichnet werden.

TLS dienen als Vor-Ort-Responder des Immunsystems und bilden sich in chronisch entzündeten Geweben, einschließlich Tumoren, um die lokale Immunantwort zu verstärken. Das Verständnis der molekularen Signale, die an der Auslösung der TLS-Bildung in Tumoren beteiligt sind, könnte zu neuen Immuntherapie-Behandlungen für Krebs führen.

„Aktuelle Immuntherapien wirken bei den meisten Krebspatienten nicht“, sagt Vinod Balachandran, MD, der die Forschung leitete. Dr. Balachandran ist Chirurg-Wissenschaftler im Programm für Humanonkologie und Pathogenese und Direktor des Olayan Center for Cancer Vaccines (CCV) am MSK.

Für solche Patienten sind neue Immuntherapien erforderlich, die einen stärkeren Angriff gegen Krebs auslösen. Behandlungen, die die TLS-Bildung fördern, können dies möglicherweise erreichen.“

Vinod Balachandran, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

In ihrer neuesten Studie, veröffentlicht in Naturverwendete das Team Mausmodelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs, um einen neuen molekularen Weg zu identifizieren, der zur TLS-Bildung führt. Sie zeigten auch, dass die therapeutische Ausrichtung auf diesen Weg die TLS in Tumoren steigern und die Antitumorwirkung bei Mäusen verstärken könnte.

Was sind tertiäre lymphatische Strukturen?

Die meisten Immunzellen sammeln sich an bestimmten anatomischen Stellen, den sogenannten Lymphknoten. Dadurch können die Immunzellen das Gewebe in der Region patrouillieren und auf wahrgenommene Bedrohungen wie Entzündungen, Verletzungen und Krebs reagieren. Es funktioniert gut, wenn die Bedrohung nur von kurzer Dauer ist. Einige Bedrohungen wie Krebs können jedoch nicht sofort beseitigt werden.

Wenn dies geschieht, bildet der Körper Ansammlungen von Immunzellen – die TLS – an der erkrankten Gewebestelle. Diese Ad-hoc-Außenposten des Immunsystems verstärken die Immunantwort lokal. TLS treten in vielen Geweben auf, darunter auch in den meisten Tumoren, wo sie mit einer positiven Reaktion auf Immuntherapeutika, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, in Verbindung gebracht werden. Die Signale, die die Bildung eines TLS auslösen, sind jedoch nicht vollständig geklärt.

„Das Vorhandensein von TLSs in einem Tumor deutet normalerweise auf eine aktivere Immunantwort hin und ist ein positives Zeichen bei Krebs“, sagt Dr. Balachandran. „Aber welche Moleküle und Zellen an der Entstehung eines TLS beteiligt sind, blieb unklar.“

Die Zytokine IL-33 und ILC2-Immunzellen sind entscheidend für die TLS-Bildung

Frühere Forschungsergebnisse veröffentlicht in Natur Das Team von Dr. Balachandran fand heraus, dass ein ungewöhnlicher Typ von Immunzellen, sogenannte angeborene Lymphzellen der Gruppe 2 (ILC2), krebshemmende Wirkungen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs haben könnten. Sie entdeckten, dass ein Zellsignalmolekül (oder Zytokin) namens Interleukin-33 (IL-33) die Ausbreitung von ILC2s und T-Zellen in Tumoren verursachte, was wiederum bei Mäusen eine krebshemmende Wirkung hatte. Interleukine sind eine Gruppe von Proteinen, die das Immunsystem regulieren und an Entzündungs- und Immunreaktionen auf Infektionen und Krebs beteiligt sind.

Die neue Forschung des Teams enthüllt neue Erkenntnisse über die Antikrebsfunktion von IL-33 und wie dieses Molekül für die Immuntherapie genutzt werden könnte.

Dr. Balachandrans Team fand einen Zusammenhang zwischen TLS-Markern und der IL-33-Aktivität in menschlichen Tumoren, was darauf hindeutet, dass das Zytokin eine wichtige Rolle bei der TLS-Bildung spielen könnte. Um dies zu testen, verglichen sie Mausmodelle von Bauchspeicheldrüsenkrebs, die entweder das für IL-33 kodierende Gen enthielten oder nicht. Sie fanden heraus, dass sich TLSs in Abwesenheit von IL-33 nicht bilden könnten.

Um zu bestätigen, dass das Zytokin zur Induktion von TLSs erforderlich ist, gaben die Forscher Mäusen eine künstlich hergestellte Version des Maus-IL-33-Proteins direkt. Dies stimulierte die Bildung von TLSs in Bauchspeicheldrüsentumoren. Das Team zeigte weiterhin, dass IL-33 ILC2s aktiviert, um die TLS-Bildung zu steuern und die Antitumoraktivität bei Mäusen zu steigern, und deckte so einen neuen TLS-erzeugenden Weg auf.

Entwicklung eines IL-33-Medikaments zur Steigerung der TLS

Die Forscher fragten sich dann, ob dieser Signalweg für die Immuntherapie genutzt werden könnte. Um ein Immuntherapeutikum zur Aktivierung der TLSs zu entwickeln, arbeitete das Balachandran Lab mit dem Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute zusammen, um eine optimierte menschliche Version von IL-33 zu entwickeln, einen Prototyp eines Medikamentenkandidaten für zukünftige Tests bei Krebspatienten. Da die IL-33-Proteine ​​von Mensch und Maus sehr ähnlich sind, konnte das Team das neue Molekül in Bauchspeicheldrüsenkrebsmodellen von Mäusen testen. Das Team war ermutigt, herauszufinden, dass manipuliertes menschliches IL-33 ILC2s und TLSs erweiterte und die Antikrebsaktivität in den Mäusen steigerte.

„Wenn die menschliche Form der Verbindung diese Wirkung bei Mäusen hat, deutet das darauf hin, dass der gleiche Weg auch beim Menschen existiert“, sagt Dr. Balachandran. Das Team schließt derzeit Laborstudien ab, die den Grundstein für klinische Studien des Medikamentenkandidaten IL-33 legen werden.

Wie TLSs eine Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ermöglichen können

Besonders wichtig wäre eine neue Immuntherapie-Strategie für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Checkpoint-Inhibitoren waren bei der Behandlung dieser Krankheit nicht so erfolgreich wie bei anderen bösartigen Erkrankungen wie Rektumkrebs und Melanom.

„Bauchspeicheldrüsenkrebs ist das Aushängeschild für Krebserkrankungen, die auf derzeit verfügbare Immuntherapeutika nicht ansprechen“, sagt Dr. Balachandran. „Obwohl es sich noch um ein frühes Ergebnis handelt, sind unsere Ergebnisse ein spannender Proof-of-Concept dafür, dass die gezielte Ausrichtung auf diesen neuartigen Signalweg wirksam sein könnte. Wir freuen uns, einen IL-33-Medikamentenkandidaten in die Phase-1-Studien zu bringen.“

Quellen: