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Antibiotikaresistenter, opportunistischer Erreger verstärkt die Pathogenese von C. difficile

Clostridioides difficile, oft auch als C. difficile oder C. diff bezeichnet, ist ein Bakterium, das schwere Darmerkrankungen verursacht und, wie der Name schon sagt, schwierig zu untersuchen und zu behandeln sein kann. Etwa 1 von 6 mit C. difficile infizierten Patienten wird innerhalb von zwei Monaten erneut infiziert. Wissenschaftler haben jedoch noch nicht herausgefunden, warum eine C. difficile-Infektion bei manchen Patienten schwieriger zu behandeln ist als bei anderen. Der menschliche Darm ist mit Billionen von Mikroben gefüllt, und diese Mikroben beeinflussen die Virulenz verschiedener Krankheitserreger, aber bis jetzt hatten Wissenschaftler wenig Verständnis dafür, wie C. difficile mit der reichen Ansammlung von Mikroorganismen im Magen-Darm-Trakt zusammenarbeitet.

In einer neuen Studie in Nature haben Forscher des Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) herausgefunden, dass Enterococcus – ein antibiotikaresistenter, opportunistischer Krankheitserreger – mit C. difficile zusammenarbeitet und die metabolische Umgebung im Darm umgestaltet und verbessert, so dass C. difficile gedeihen kann.

Wenn wir von bakteriellen Infektionen sprechen, denken wir oft nur an den Erreger selbst, aber die „Zuschauer“ im Darm können einen großen Einfluss auf den Infektionsverlauf haben. Diese Studie zeigt, dass das Zusammentreffen zweier pathogener Organismen – Enterococcus und C. difficile – mehr als ein Zufall ist; sie nutzen sich wirklich gegenseitig aus. Das Verständnis dieser Beziehung sowie anderer Faktoren, die zu den klinischen Ergebnissen einer C.-difficile-Infektion beitragen, ist für die Bekämpfung dieser dringenden Herausforderung für die öffentliche Gesundheit von entscheidender Bedeutung.“

Joseph P. Zackular, PhD, leitender Autor, Forscher und Assistenzprofessor für Pathologie und Labormedizin am Kinderkrankenhaus von Philadelphia

Frühere Studien haben gezeigt, dass Erwachsene, die mit C. difficile infiziert sind, auch hohe Konzentrationen von Enterococcus in ihrem Darm aufweisen und dass Vancomycin-resistente Enterococcus (VRE) häufig Patienten mit C. difficile koinfizieren. Die Wirkung von Enterococcus auf die Anfälligkeit für eine C.-difficile-Infektion und die klinischen Ergebnisse wurde jedoch nicht nachgewiesen.

Um den Zusammenhang zwischen Enterococcus und C. difficile während einer Infektion weiter zu definieren, analysierten die Forscher Stuhlproben von 54 pädiatrischen Patienten, die mit C. difficile infiziert waren. In Übereinstimmung mit Studien an Erwachsenen stellten die Forscher fest, dass der Stuhl dieser Patienten einen hohen Gehalt an Enterokokken sowie eine positive Korrelation zwischen Enterokokken- und C.-difficile-Belastungen aufwies.

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Nach der Bestätigung, dass Enterokokken im Darm von Kindern mit einer C.-difficile-Infektion sehr häufig vorkommen und dass dies positiv mit der C.-difficile-Belastung korreliert, validierten die Forscher dann den Mechanismus, wie diese beiden Krankheitserreger zusammenarbeiten. Unter Verwendung von experimentellen In-vitro- und In-vivo-Modellen fanden sie heraus, dass Enterokokken die C. difficile-Virulenz erhöhen, indem sie die Produktion von Toxinen steigern.

Dann fanden die Forscher unter Verwendung von Daten, die von der Transkriptomik bis zur Metabolomik reichen – d. h. der Untersuchung der RNA-Transkripte und Metaboliten, die mit diesen Krankheitserregern in Verbindung stehen –, dass Enterokokken die Darmumgebung umgestalten, indem sie das Haus, in das der C. difficile-Erreger eindringt, effektiv umgestalten und es herstellen förderlicher für das Gedeihen des Krankheitserregers. Sie fanden heraus, dass Enterokokken Arginin, eine Aminosäure, zur Energiegewinnung nutzen und dass der Erreger dabei Ornithin, eine weitere Aminosäure, exportiert. Weitere Analysen zeigten, dass Enterokokken die Arginin- und Ornithinspiegel im Darm während einer C. difficile-Infektion modulieren und dass der Argininmangel eine zentrale Rolle bei der C. difficile-Virulenz spielt.

Schließlich untersuchten die Forscher, ob ihre Ergebnisse im Labor mit Ergebnissen bei menschlichen Patienten korrelierten. Bei der Analyse des Mikrobioms von Kindern mit einer C.-difficile-Infektion und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) stellten sie fest, dass diese Kinder einen hohen Gehalt an fermentierbaren Aminosäuren, einschließlich Ornithin, aufwiesen. Sie beobachteten auch eine positive Korrelation zwischen C.-difficile-Belastungen und Ornithin, was die Schlüsselrolle dieser Aminosäure bei C.-difficile-Infektionen unterstützt.

„Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass Enterokokken und C. difficile während einer C. difficile-Infektion durch metabolisches Übersprechen interagieren, um eine verstärkte Besiedelung, Pathogenese und Persistenz im Darm zu unterstützen“, sagte Dr. Zackular. „Zukünftige Forschungen sollten den Metabolismus von Enterokokken – und die daraus resultierende Aminosäurelandschaft im Darm – untersuchen, um die Pathogenese von C. difficile zu verändern.“

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Diese Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit Forschern der University of Pennsylvania, der University of Florida, der Vanderbilt University School of Medicine, der University of Virginia, der University of Pittsburgh und der University of Minnesota Medical School durchgeführt.

Quelle:

Kinderkrankenhaus von Philadelphia

Referenz:

Smith, AB, et al. (2022) Enterokokken verstärken die Pathogenese von Clostridioides difficile. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05438-x.

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