Jede Krebszelle, die von einem Tumor abwandert, um sich anderswo im Körper anzusiedeln, wird einem brutalen Angriff eines Immunsystems ausgesetzt sein, das darauf programmiert ist, abnorme Zellen zu suchen und zu zerstören. Aber zwei neuere Studien von Stanford Medicine zeigen, dass die wenigen Mutigen, die es schaffen, nahe gelegene Lymphknoten zu infiltrieren, einen erstaunlichen biologischen Coup vollbringen – sie überzeugen das körpereigene Abwehrsystem, sie als Teil ihres eigenen Gewebes zu akzeptieren. Dieses ausgeklügelte Rebranding gibt Tumorzellen die Möglichkeit, leicht an jeder Stelle im Körper zu metastasieren und die Krebsprognosen erheblich zu verschlechtern.
Die Studien, die an Labormäusen, menschlichen Zellen und menschlichen Gewebeproben von Krebspatienten durchgeführt wurden, stellen die Vorstellung auf den Kopf, dass Lymphknoten – oft der erste Ort der Metastasierung – einfach passive nachgelagerte Häfen für zirkulierende Krebszellen sind, die sich von nahe gelegenen Tumoren gelöst haben.
„Es ist nicht nur Klempnerarbeit“, sagte Edgar Engleman, MD, Professor für Pathologie und Medizin an der Stanford School of Medicine, und verdeutlichte die zweifelhafte Unterscheidung der Knoten als die ersten Agenten bei der Ausbreitung von Krebs. „Es ist etwas Schändlicheres. Einmal in den Knoten, programmieren die Krebszellen das Immunsystem neu, um nicht nur den Angriff zu stoppen, sondern direkt die Metastasierung zu unterstützen. Dieses Konzept ist grundlegend für unser Verständnis, wie sich Tumore ausbreiten und wie wir eingreifen könnten diesen Prozess.“
Engleman ist der leitende Autor eines der Artikel, der am 26. Mai online in Cell veröffentlicht wurde. Nathan Reticker-Flynn, PhD, Dozent für Medizin, ist der Erstautor des Cell-Artikels. Das zweite Papier wurde am 2. Juni in Nature Methods veröffentlicht. Weiruo Zhang, PhD, Forschungsingenieur, ist der Erstautor der Nature Methods-Studie, und Sylvia Plevritis, PhD, Professorin und Inhaberin des Lehrstuhls für biomedizinische Datenwissenschaft, ist die leitende Autorin.
Ein genauerer Blick auf die Lymphknoten
Die Forschung kombiniert Arbeiten von Englemans Team, die zeigen, wie Krebszellen mit einer neuen Bildgebungsplattform, die im Plevritis-Labor entwickelt wurde, die Fähigkeit erlangen, Metastasen zu bilden. Die Analyseplattform kann einzelne Zelltypen, einschließlich gesunder und krebsartiger, in Querschnitten von menschlichem Gewebe, das bei Krebsoperationen oder Biopsien entnommen wurde, genau identifizieren.
Als wir mit diesen Studien begannen, wollten wir wirklich wissen, ob etwas in den Knoten passiert, um die Metastasierung zu erleichtern. Gibt es frühe Veränderungen, die die Reaktion des Immunsystems im ganzen Körper unterdrücken? Und sind diese Veränderungen abhängig von der räumlichen Organisation einzelner Zelltypen in den Knoten?“
Sylvia Plevritis, PhD, Professorin und Inhaberin des Lehrstuhls für biomedizinische Datenwissenschaft
Lymphknoten sind kleine Kammern oder Drüsen in den Achselhöhlen, im Hals, im Bauch und in der Leistengegend, die mit Immunzellen gefüllt sind. Sie sind Teil des lymphatischen Systems, das überschüssige Flüssigkeit sammelt, die sich auf natürliche Weise im Gewebe ansammelt, wenn das Blut zirkuliert. Lymphgefäße liefern die Flüssigkeit, die als Lymphe bezeichnet wird, zu den Knoten, die Bakterien, abnormale Zellen und andere Detritus einfangen. Die gefilterte Lymphe wird dann über eine herznahe Vene wieder in den Kreislauf zurückgeführt. Die Knoten dienen als Überwachungszentrale, Trainingsgelände und Mobilisierungszentrum für Immunzellen, die den Lymphinhalt überwachen und beim ersten Anzeichen einer Gefahr aktiv werden, um Krebs oder infizierte Zellen anzugreifen.
Seltsamerweise, obwohl die Lymphknoten häufig eine der ersten Metastasierungsstellen für benachbarte Tumore sind, war der genaue Grund unklar. Früher glaubte man, dass sie als natürliche nachgelagerte Häfen für zirkulierende Krebszellen dienen könnten, die dann nach und nach zusätzliche Mutationen ansammeln, die ihre Fähigkeit zur Metastasierung weiter erhöhen. Die neuesten Studien legen jedoch nahe, dass die Knoten, sobald sich Metastasen in den Knoten gebildet haben, eine weitaus aktivere Rolle dabei spielen, den Krebszellen zu ermöglichen, in andere Organe zu metastasieren.
Engleman und Reticker-Flynn fragten sich, welche Veränderungen eine Krebszelle durchlaufen muss, um sich vom ursprünglichen Tumor abzuspalten und erfolgreich einen Lymphknoten zu besiedeln. Um dies zu untersuchen, begannen sie mit einem Hautkrebs namens Melanom, der bei Mäusen nicht oft metastasiert. Reticker-Flynn implantierte die Zellen in Labormäuse und beobachtete, ob es Krebszellen gelang, die Lymphknoten der Tiere zu erreichen. Diese Krebszellen wurden aus den Knoten entfernt und in ein anderes Tier transplantiert, und der Vorgang wurde wiederholt. Im Laufe von neun Iterationen wurden die Zellen immer geschickter in der Metastasierung – und entwickelten sich zu einer aufgeladenen Version ihres früheren Selbst.
Die Forscher verglichen dann die ursprünglichen Zellen mit ihren ungebundenen Nachkommen, um zu erfahren, wie die Zellen patrouillierenden Immunzellen entkamen, die als natürliche Killer- oder NK-Zellen bezeichnet werden.
„Es ist hinterhältig“
„Es stellt sich heraus, dass es für Krebszellen kein einfacher Weg ist, bis zu einem Knoten zu gelangen“, sagte Engleman. „Es gibt einen intensiven Angriff des Immunsystems. Um dies zu vermeiden, erhöhen die Tumorzellen die Produktion von Molekülen auf ihren Oberflächen, die den NK-Zellen sagen ‚Töte mich nicht‘.“ Es ist hinterhältig.“
Sobald sich die Krebszellen im Knoten befinden, schwenken die Krebszellen von der Vermeidung zum aktiven Eingriff des Immunsystems um, fanden die Forscher heraus. Insbesondere die Ankunft der Krebszellen erhöht die Anzahl einer anderen Art von Immunzellen, die als regulatorische T-Zellen oder Tregs (ausgesprochen Tee-Regs) bezeichnet werden, im Knoten. Ähnlich wie ein Schulmonitor, der durch die Flure streift, um Kämpfe zu beenden, unterdrücken Tregs unangemessene oder überaktive Immunreaktionen im Knoten, die zu einem Angriff auf die körpereigenen Zellen und Gewebe führen würden.
Während die Forscher in Englemans Labor ihre Untersuchung der Arten von Proteinen und Zellen in den Knoten fortsetzten, kartierten Plevritis, Zhang und ihre Kollegen zelluläre Nachbarschaften in Knoten in Gewebeproben von Patienten mit Kopf- und Halskrebs. Aufbauend auf einer bestehenden Technologie, die ein Bild einzelner Zellen in Gewebeproben liefert, entwickelten sie ein maschinelles Lerntool namens CELESTA, das jede Zelle mit ihrem Zelltyp kennzeichnet. Stellen Sie sich vor, Sie zoomen in eine Google Earth-Karte hinein, die zunächst nur Ortsnamen anzeigt, um eine erweiterte Version zu erzeugen, die die Standorte einzelner Autos, Häuser, Pools und Grills absteckt. Die Ergebnisse des computergestützten Tools sind viel aussagekräftiger und werden schneller generiert, als man es bisher für möglich gehalten hätte.
„Das automatische Beschriften von Gegenständen in Bildern erleichtert es Computern, ein Bild weiterzuverarbeiten, um spezifischere Fragen zu beantworten, z. B. ob Grills in Haushalten mit Pool häufiger vorkommen“, sagte Plevritis. „Selbst für einen erfahrenen Pathologen würde eine solche Analyse Wochen oder Monate dauern. Aber CELESTA kann innerhalb von Minuten eine Antwort liefern.“
Da benachbarte Zellen wie menschliche Nachbarn wahrscheinlich häufig miteinander sprechen oder Ressourcen teilen, weisen die relativen Standorte der Zellen auf ihre Beziehungen hin. „Die Fähigkeit, bildgebende und computergestützte Methoden zu verwenden, um auf ein Übersprechen zwischen Zelltypen bei Gesundheit und Krankheit zu schließen, ermöglicht es uns, die grundlegenden biologischen Eigenschaften menschlichen Gewebes besser zu verstehen“, sagte Plevritis.
Desinformationskampagne
CELESTAs Analyse der menschlichen Knoten bestätigte, was Engleman und Reticker-Flynn in ihren Mausstudien fanden. Die Krebszellen schleichen sich an Tregs in den Knoten heran und beginnen eine Kampagne der Desinformation, indem sie ihre Harmlosigkeit durch eine Reihe von biologischen Augenzwinkern, geflüsterten Nachrichten und Ellbogenstupsern behaupten. Die betrogenen Tregs gewähren den Krebszellen uneingeschränkten Zugang und heben sie mit einem Schlag von der immunologischen Most Wanted-Liste in den körperweiten VIP-Status.
„Im ganzen Körper kommunizieren Immunzellen miteinander, und Krebszellen nutzen diese Kommunikation, die in den Lymphknoten beginnt“, sagte Engleman. „Im Wesentlichen zirkulieren die konditionierten Tregs zu entfernten Geweben und bereiten sie auf die Ankunft ihrer neuen ‚Freunde‘, der Krebszellen, vor. Es ist die Induktion dessen, was wir metastatische Toleranz nennen, und es spiegelt die natürlich vorkommende Immuntoleranz wider.“
Obwohl das Huckepack auf einem kritischen Toleranzweg ein cleverer Weg ist, einige potenzielle Krebstherapien zu umgehen, weist die Entdeckung der Forscher auf einige neue Arzneimittelziele hin, die die Ausbreitung von Krebs verhindern könnten.
„Unsere Studien haben Hunderte von Genen identifiziert, die Krebs verwendet, um dem Immunsystem zu entkommen“, sagte Engleman. „Dies alles stellen potenzielle Ziele dar, und ich gehe davon aus, dass viele Labors nun nach neuen Wegen suchen werden, um in den Metastasierungsprozess einzugreifen. Wie Viren haben auch Krebserkrankungen gelernt, Vorteile aus dem zu ziehen, was die Natur ihnen bietet, und die Tatsache, dass Tumore allgemein so zu sein scheinen Die Nutzung dieses Mechanismus macht diesen Prozess zu einem attraktiven Ziel für Krebsforscher.“
Forscher der UC San Francisco und der Universität Tel-Aviv trugen ebenfalls zu der Studie bei.
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