Studie liefert neue Einblicke in die genetische Form der frontotemporalen Demenz

Demenz umfasst eine Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen, die zu Gedächtnisverlust und kognitiven Defiziten führen und etwa 55 Millionen Menschen weltweit betreffen. Doch trotz ihrer Verbreitung gibt es nur wenige wirksame Behandlungen, teilweise weil Wissenschaftler immer noch nicht verstehen, wie genau Demenz auf zellulärer und molekularer Ebene entsteht.

Jetzt hat ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Harvard Medical School und der Harvard TH Chan School of Public Health Fortschritte bei der Entschlüsselung des Mechanismus gemacht, der einer Art von Demenz zugrunde liegt, die früh im Leben auftritt.

In einer am 7. Oktober in Nature Communications veröffentlichten Studie entdeckten Forscher, dass eine genetische Form der frontotemporalen Demenz (FTD) mit der Ansammlung spezifischer Lipide im Gehirn verbunden ist –; und diese Akkumulation resultiert aus einem Proteinmangel, der den Zellstoffwechsel stört.

Die Ergebnisse, die auf Experimenten in menschlichen Gehirnzellen und in Tiermodellen basieren, liefern neue Einblicke in die FTD, die das Design neuer Therapien beeinflussen könnten. Darüber hinaus heben die Ergebnisse einen Mechanismus der Stoffwechselstörung hervor, der bei anderen Formen der Neurodegeneration relevant sein könnte, sagten die Forscher.

Eine Blackbox

Es gibt verschiedene Arten von Demenz, jede mit komplizierter Genetik, die verschiedene Mutationen beinhaltet. FTD, gekennzeichnet durch einen Verlust von Zellen in den Stirn- und Schläfenlappen des Gehirns, entfallen 5 bis 10 Prozent von Demenzfällen. Die genetischen Formen werden häufig bei Patienten zwischen 45 und 65 Jahren diagnostiziert und neigen dazu, sich in Familien zu häufen. In etwa 15 Prozent der Fälle ist FTD mit einer bestimmten Mutation im GRN-Gen verbunden, die dazu führt, dass Gehirnzellen die Produktion eines Proteins namens Progranulin einstellen.

Frühere Studien haben Progranulin mit Teilen der Zelle, den sogenannten Lysosomen, in Verbindung gebracht, die für die Reinigung und andere Stoffwechselaktivitäten in Zellen verantwortlich sind. „Die Funktion des Proteins, einschließlich seiner Rolle im Lysosom, ist jedoch eine Art Black Box geblieben“, sagte Co-Senior-Autor Wade Harper, Bert- und Natalie-Vallee-Professor für Molekularpathologie in der Abteilung für Zellbiologie in der Blavatnik-Institut an der HMS.

Harper arbeitete an der Studie mit den Co-Seniorautoren Tobias Walther und Robert Farese Jr. zusammen, die Professoren für Zellbiologie an der HMS und Professoren für molekularen Stoffwechsel an der Harvard Chan School waren, als sie die Forschung durchführten, sowie mit den Hauptautoren Sebastian Boland, a ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter im Farese & Walther Lab und Sharan Swarup, ehemaliger wissenschaftlicher Mitarbeiter im Harper-Labor.

Die Forscher fanden zunächst heraus, dass Progranulin-defiziente menschliche Zelllinien und Mausgehirne sowie Gehirnzellen von Patienten mit FTD eine Ansammlung von Gangliosiden aufwiesen -; Lipide, die üblicherweise im gesamten Nervensystem vorkommen.

Als nächstes verwendete das Team eine kürzlich entwickelte Technologie zur Reinigung von Lysosomen, um die Arten und Mengen der darin enthaltenen Proteine ​​und Lipide zu analysieren. Mit dieser Technik fanden die Wissenschaftler heraus, dass Lysosomen in diesen Zellen und Geweben aus Gehirnen mit FTD reduzierte Progranulinspiegel sowie niedrigere als normale Spiegel eines Lipids namens BMP aufwiesen, das zum Abbau von Gangliosiden, den Lipiden, benötigt wird im zentralen Nervensystem gefunden. Als Forscher jedoch BMP zu Zellen hinzufügten, beobachteten sie, dass diese Zellen weitaus geringere Konzentrationen von Gangliosiden ansammelten.

Zusammengenommen deuten die Ergebnisse darauf hin, dass Progranulin in Lysosomen dazu beiträgt, die BMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, die erforderlich sind, um zu verhindern, dass sich Ganglioside in Gehirnzellen ansammeln -; Ablagerungen, die zu FTD beitragen können.

„Wir haben eine Rolle von Progranulin bei der Unterstützung des ordnungsgemäßen Abbaus von Gangliosiden entdeckt“, während wir gleichzeitig zeigen, dass es möglich sein könnte, das Problem zu beheben, sagte Farese.

„Es wird bereits an Behandlungen gearbeitet, bei denen den Patienten eine Progranulinquelle verabreicht wird, und unsere Ergebnisse stimmen damit überein, dass dieser Ansatz möglicherweise therapeutisch vorteilhaft ist“, fügte Walther hinzu. Darüber hinaus könnte es möglich sein, Therapien zu entwickeln, die sich eher auf den Ersatz von BMP als auf Progranulin konzentrieren, sagte er, und somit auf einen anderen Teil des Mechanismus abzielen.

Die Forscher glauben auch, dass ein ähnlicher Lysosomen-basierter Mechanismus für neurodegenerative Erkrankungen über FTD hinaus relevant sein könnte -; Eine Idee, die sie feststellen, gewinnt in der Branche schnell an Boden.

„Das Lysosom kann ein Schlüsselmerkmal vieler Arten von neurodegenerativen Erkrankungen sein – aber diese Krankheiten sind wahrscheinlich alle auf unterschiedliche Weise mit dem Lysosom verbunden“, sagte Harper. Wissenschaftler wissen beispielsweise bereits, dass ein Protein, das an einer genetischen Form der Parkinson-Krankheit beteiligt ist, Aspekte der lysosomalen Funktion steuert. Weitere Forschung ist erforderlich, fügte Farese hinzu, um genau zu verstehen, wie verschiedene Lipide und Proteine ​​mit Lysosomen im Zusammenhang mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen interagieren.

Jetzt untersuchen die Forscher mehrere Gene, die mit der lysosomalen Funktion verbunden sind, einschließlich der Gene, die mit lysosomalen Speicherkrankheiten in Verbindung stehen, um Verbindungen zwischen ihnen zu finden. Eine zentrale verbleibende Frage ist, wie Progranulin die BMP-Spiegel im Gehirn erhöht. Zusätzliche Studien sind erforderlich, um die Schritte des Mechanismus, den das Team aufgedeckt hat, weiter aufzuklären und zu erklären, wie sich die Lipidakkumulation in kognitivem Verfall niederschlägt.

„Diese Studie demonstriert die Kraft der Zusammenarbeit und der Befolgung der Wissenschaft“, sagte Walther. „Indem Sie die richtigen Tools verwenden und die richtigen detaillierten Fragen stellen, können Sie manchmal Dinge entdecken, die unerwartet sind.“

Finanzierung und Autorschaft

Weitere Autoren waren Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh und Joao Paulo von der HMS und der Harvard Chan School; Geetika Aggarwal und Andrew Nguyen von der Saint Louis University School of Medicine; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg und William Seeley von der University of California, San Francisco; Michal Surma und Christian Klose von der Lipotype GmbH.

Die Studie wurde vom Bluefield Project to Cure FTD, den National Institutes of Health (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, der Initiative Aligning Science Across Parkinson (ASAP-000282), den Canadian Institutes of Health Research und unterstützt das Howard Hughes Medical Institute.

Quelle:

Harvard Medizinschule

Referenz:

Boland, S., et al. (2022)Mangel des frontotemporalen Demenzgens GRN führt zu Gangliosidose. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-33500-9.

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