Das vaginale Mikrobiom durch die Linse der Systembiologie
Der menschliche Organismus ist ein komplexes Ökosystem koexistierender Mikrobiome, einschließlich derjenigen im Darm, der Haut und der Vagina bei Frauen. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei Gesundheit und Krankheit. Es bleibt jedoch noch viel über sie zu lernen.
Ein neues Papier, das kürzlich online in veröffentlicht wurde Trends in der Mikrobiologie Die Zeitschrift überprüft den systembiologischen Ansatz zur Erforschung des vaginalen Mikrobioms (VMB), der dabei hilft, seine Zusammensetzung und Funktion sowie die Mechanismen, durch die es mit dem Wirt interagiert, zu verstehen.
Einführung
Das VMB ist für die weibliche Fruchtbarkeit von entscheidender Bedeutung, und Störungen können mit Schwangerschaftsstörungen, gynäkologischen Erkrankungen wie entzündlichen Erkrankungen des Beckens (PID) und einer Reihe von Infektionen in Verbindung gebracht werden, die den weiblichen Urogenital- und Fortpflanzungstrakt betreffen. Darüber hinaus kann das VMB dazu beitragen, die Arzneimittelwirksamkeit bei Frauen zu beeinflussen.
Der VMB ist jedoch wenig verstanden, abgesehen von einer vagen Idee, dass ein Übergewicht von Lactobacillus mit einem „guten“ Zustand mit einer homogenen Gemeinschaftsstruktur verbunden ist. Umgekehrt liegt ein unerwünschter Zustand des VMB vor, wenn vielfältigere Arten in größerer Menge identifiziert werden.
Dieser letztgenannte suboptimale Zustand ist oft mit bakterieller Vaginose (BV) verbunden, die bei einer von drei Frauen während ihrer Fortpflanzungszeit auftritt und schwerwiegende Folgen für ihre Fruchtbarkeit haben kann. Daher ist Forschung auf diesem Gebiet erforderlich, um die Richtung und das Ausmaß solcher Assoziationen zu verstehen.
Das Problem
Obwohl viele Studien auf diesem Gebiet durchgeführt wurden, ist es aufgrund der komplexen Wechselwirkungen zwischen Mikroben und anderen Wirtsfaktoren schwierig zu verstehen, wie ein optimaler VMB aussieht. Das bedeutet, dass der gesunde VMB von Frau zu Frau und zu verschiedenen Zeitpunkten im Lebenszyklus ein und derselben Person erheblich variieren kann.
Solche Veränderungen treten innerhalb von Tagen auf, was im Gegensatz zu der viel langsameren Veränderung steht, die bei den Darm-, Haut- und Mundmikrobiomen beobachtet wird, die sich über Monate oder sogar Jahre ändern können. Leider macht dies Querschnittsdaten für die Untersuchung der Assoziation von VMB-Zusammensetzung, -Funktion und -Krankheit ziemlich nicht repräsentativ – und macht somit die meisten dieser Daten weniger nützlich, als sie sein könnten.
Auch hier unterscheidet sich das menschliche VMB signifikant von dem von Tieren sowie von kulturbasierten Modellen. Im ersteren Fall zeigen selbst nichtmenschliche Primaten nicht die charakteristischen Bedingungen der menschlichen Vagina, einschließlich des sauren pH-Werts und der Lactobacillus-Dominanz.
In letzterem Fall sind einige Mikroben unglaublich resistent gegen eine In-vitro-Kultur, während in verschiedenen Labors je nach Medium verschiedene Kulturbedingungen verwendet werden. Dadurch könnte sich die Wachstumsumgebung von der des menschlichen Gebärmutterhalses und der menschlichen Vagina stark unterscheiden, was die Ergebnisse solcher Experimente ungültig machen würde.
Als solche bilden klinische Proben, aus denen vaginale Mikroflora kultiviert, identifiziert und quantifiziert wird, die primäre Informationsquelle über das menschliche VMB. Diese Informationen werden durch experimentelle und Host-Variablen gefärbt, die ausgeklügelte statistische Anpassungen erfordern, um eine gültige Schlussfolgerung zu erzielen.
„Obwohl es für alle Mikrobiomstandorte relevant ist, [this] ist besonders auf das VMB anwendbar, da es an experimentellen Modellen mangelt, die eine Befragung der vaginalen Mikrobiota unter kontrollierten Bedingungen ermöglichen.“
Die Lösung
Eine solche Sackgasse kann mit einem systembiologischen Ansatz gelöst werden, bei dem quantitative Analysen verwendet werden, um die wichtigen Faktoren zu extrahieren, die das Verhalten und die Funktion einer mikrobiellen Gemeinschaft beeinflussen. Daher „wird die Nutzung systembiologischer Techniken, die auf andere Mikrobiome angewendet werden, sowie die Entwicklung neuartiger Techniken und die Anwendung dieser Methoden auf das VMB einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Gesundheit von Frauen haben.“
Der Einsatz von Systembiologie kann die Herausforderungen solch komplexer und multipler externer und interner interaktiver Netzwerke bewältigen. Darüber hinaus können je nach Art der verfügbaren Informationen und dem Ziel der Studie mehrere Ansätze verwendet werden.
Daher sind statistische oder datengetriebene Methoden ideal, wenn Hochdurchsatzdaten in einem relativ neuen Studiengebiet reichlich vorhanden sind. Dies kann dazu beitragen, Hinweise darauf zu geben, welche mikrobiellen Profile mit Krankheiten oder Gesundheit in Verbindung stehen. Da bisher wenig über den VMB bekannt ist, haben sich bisher datengetriebene Modelle durchgesetzt.
Umgekehrt sind mechanistische Methoden auf der Grundlage von Hypothesen besser, wenn bereits viel über ein System bekannt ist oder zumindest die grundlegenden Daten verfügbar sind und die Notwendigkeit besteht, die Mechanismen der Ursache-Wirkungs-Zusammenhänge zu verstehen, die der biologischen Funktion zugrunde liegen. Darüber hinaus helfen sie dabei, die Bereiche festzulegen, innerhalb derer mikrobielle Zusammensetzung und Wechselwirkungen in normalen und anormalen Situationen auftreten können.
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Einige mechanistische Methoden umfassen Massenaktionskinetik- oder Populationsdynamikmodelle (basierend auf Differentialgleichungen), Stoffwechselmodelle im Genommaßstab (GEMs) und agentenbasierte Modelle (ABMs).
Was wurde erreicht?
Der systembiologische Ansatz hat bereits dazu beigetragen, Community State Types (CSTs) zu identifizieren und zu kategorisieren, die mit Gesundheit, Krankheit oder Übergängen zwischen beiden verbunden sind. Zuerst definiert durch die mikrobielle Häufigkeit, integrierten sie demografische und Gesundheitsdaten von Patienten, um hierarchische Clustering-Gruppen zu bilden. Darüber hinaus wurden andere Methoden wie die Klassifizierung des nächsten Schwerpunkts entwickelt, um die inhärente Variation im Datensatz mit dem früheren Ansatz zu überwinden.
CST-Gruppierungen helfen bei der Vereinfachung der VMB-Zusammensetzung und schlagen somit Assoziationen mit der Zusammensetzung und Funktion der Gemeinschaft vor. Dies geht jedoch auf Kosten des Übersehens gemeinschaftsspezifischer Faktoren, die für verschiedene Taxa spezifisch sind.
Multi-Omics-Ansätze könnten in systembiologische Strategien integriert werden, um beispielsweise Assoziationen mit verschiedenen Arten von Gemeinschaften und spezifischen Metabolomik-, Transkriptomik- und Metagenomik-Profilen zu identifizieren. Darüber hinaus werden zufällige Waldmodelle und andere fortschrittliche Modelle für maschinelles Lernen in Betrieb genommen, um bei der Unterscheidung von VMBs mit einer Dominanz verschiedener Mikroben wie L. crispatus vs. L. iners oder Bifidobacteriaceae zu helfen.
Interessanterweise haben neurale Netzwerkmodelle die Überlegenheit der Metabolomik bei der genauen Beschreibung der zervikovaginalen Umgebung im Vergleich zu entweder der VMB-Zusammensetzung oder der Immunproteomik gezeigt. Die integrierte Anwendung dieser Strategien könnte dabei helfen, die wichtigen Treiber von VMB-Zuständen bei Gesundheit und Krankheit herauszuarbeiten.
Besonders wichtig könnten die gewonnenen Erkenntnisse über das Risiko einer sexuell übertragbaren Infektion (STI) mit einer erhöhten Häufigkeit „böser“ Mikroben sein. Beispielsweise scheint eine Zunahme von L. iners mit einem höheren Risiko für STIs verbunden zu sein, während L. gasseri mit Gesundheit in Verbindung gebracht wird. Umgekehrt werden Gardnerella vaginalis- und Prevotella-Arten mit einer Chlamydien-Infektion in Verbindung gebracht.
Zu den mechanistischen Modellen gehört die Technik namens MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), die die Modellierung metabolischer Netzwerke verwendet, um die Funktion der Gemeinschaft über ihren Gengehalt zu verstehen. Dies half bei der Identifizierung von Prevotella-Spezies und Atopobium vaginae als Schlüsselmodulatoren des VMB unter Verwendung eines berechneten Community-based Metabolite Potential (CMP)-Scores. Das CMP zeigt den Umsatz jedes Metaboliten durch eine gegebene Gemeinschaft.
In ähnlicher Weise könnten Netzwerkrekonstruktionen im Genommaßstab (GENREs) dazu beitragen, die Rolle anspruchsvoller Mikroben im VMB zu verstehen. Auf gewöhnlichen Differentialgleichungen (ODE) basierende Modelle werden verwendet, um zu untersuchen, wie Medikamente das VMB und die Ökologie dieses Systems beeinflussen können, und zeigen, wie die Zusammensetzung nach der Exposition gegenüber verschiedenen Faktoren schwankt.
Was liegt in der Zukunft?
Eine Vielzahl von Studien hat sich auf das Darmmikrobiom konzentriert, wobei fast 150 Millionen US-Dollar in die Entwicklung und Standardisierung neuer Werkzeuge für seine Erforschung gesteckt wurden. VMB-Forscher können diese für ihre Zwecke nutzen. Dazu gehört BURRITO, ein Webtool, das dabei hilft, eine Mikrobiomgemeinschaft nach relativer Häufigkeit zu visualisieren. Dies könnte erweitert werden, um VMB-Metagenomik zu untersuchen, die zeigt, wie Patientensymptome mit den CSTs zusammenhängen.
Zu den überwachten maschinellen Lernansätzen zum besseren Verständnis des VMB gehören Data Integration Analysis for Biomarker Discovery using Latent cOmponents (DIABLO), bei der Omics-Datensätze durch Korrelation integriert werden, und Sparse Regularized Generalized Canonical Correlation Analysis (SRGCCA), die bei Morbus Crohn verwendet wird.
Um die Einschränkungen zu überwinden, die durch das mangelnde Wissen über die funktionelle Klassifikation des VMB auferlegt werden, können unüberwachte Lernstrategien nützlich sein, wie z. B. die Multi-Omic-Faktor-Analyse (MOFA).
Viele ODE-Modelle können auch basierend auf den Generalized Lotka-Volterra (gLV)-Modellen verwendet werden. Dazu gehören web-gLV, Microbial Dynamical Systems Inference Engine for Microbiome Time-Series Analysis (MDSINE) und die Learning Interactions from Microbial Time Series (LIMITS)-Methode sowie neuere Anpassungen wie das Compositional Lotka-Volterra (cLV) und die „Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation Maximization“-Algorithmus (BEEM), die nicht von der Kulturfähigkeit der Gemeinschaft oder der Verfügbarkeit umfangreicher Längsschnittdatensätze abhängig sind.
Neuere Methoden umfassen Algorithmen wie Constant Yield Expectation Framework (conYE) und MMinte, die Bedingungen für den Stoffwechsel und das Wachstum der Gemeinschaft auf der Grundlage dichter Wechselwirkungen zwischen den Arten simulieren. Solche ausgeklügelten Anpassungen und Ansätze könnten helfen, die Faktoren zu verstehen, die das dynamische VMB bei Gesundheit und Krankheit in verschiedenen Bevölkerungsgruppen prägen.
Referenz:
- Lee, CYet al. (2022). Neue Perspektiven in das vaginale Mikrobiom mit Systembiologie. Trends in der Mikrobiologie. https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.09.011. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X22002578
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