Forscher der EPFL und der UTHSC erforschen das Zusammenspiel von Genen, Geschlecht, Wachstum und Alter

Wissenschaftler unter der Leitung des University of Tennessee Health Science Center (UTHSC) und der École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) in der Schweiz erforschen das komplexe Zusammenspiel von Genen, Geschlecht, Wachstum und Alter und wie sie die Variation in der Langlebigkeit beeinflussen. Ihre Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift Science veröffentlicht werden, sind ein wichtiger Schritt zum Verständnis, warum manche Menschen länger leben als andere und bieten eine Grundlage für zukünftige Studien zur Verbesserung der Gesundheitsspanne.

Robert Williams, PhD, Vorsitzender der Abteilung für Genetik und Genomik am College of Medicine der UTHSC, startete zusammen mit Johan Auwerx, MD, PhD, Professor und Direktor des Labors für integrierte Physiologie und Systemphysiologie an der EPFL, 2016 ein Programm zur Definition der Genetik Faktoren, die dem Altern und der Lebensdauer zugrunde liegen.

Die Suche nach gemeinsamen molekularen Signalwegen, die Unterschiede in der Alterungsrate steuern, ist entscheidend für unser Verständnis darüber, wie sich Einzelpersonen in ihrer Gesundheit und Lebensspanne unterscheiden. Solche Erkenntnisse können uns helfen, Wege zu finden, rational einzugreifen.“

Robert Williams, PhD, Vorsitzender der Abteilung für Genetik und Genomik am College of Medicine der UTHSC

Dr. Williams und Auwerx arbeiteten mit Kollegen des Interventions Testing Program (ITP) des National Institute on Aging zusammen, das dem Projekt DNA von über 12.000 Mäusen spendete. ITP-Mäuse sind genetisch heterogen. Jede der 27.574 untersuchten Mäuse ist ein Vollgeschwister, teilt die Hälfte ihres genetischen Erbes mit jeder anderen Maus im Programm und jede hat eine bekannte Lebensdauer, was sie zu einem idealen System für die Untersuchung macht.

Forscher der EPFL und der UTHSC haben die genetische Ausstattung von mehr als 3.000 Mäusen gemessen, allesamt genetische Brüder oder Schwestern. Anschließend wurden die Mäuse genotypisiert und bis zu ihrem natürlichen Tod leben gelassen. Anschließend untersuchten die Forscher den Zusammenhang zwischen DNA-Unterschieden und Unterschieden in der Lebensdauer jeder Maus. Diese genetische Kartierung ermöglichte es den Teams, DNA-Abschnitte in Genomen zu definieren, die sich auf die Langlebigkeit auswirken. Die Ergebnisse zeigen, dass die mit der Langlebigkeit verbundenen DNA-Segmente oder Loci weitgehend geschlechtsspezifisch sind, wobei Frauen eine Region im Chromosom 3 haben, die die Lebensdauer beeinflusst. Als die Männer, die aus nicht altersbedingten Gründen früh starben, aus der Analyse entfernt wurden, traten zusätzliche genetische Signale auf, was darauf hindeutet, dass einige genetische Variationen die Lebensdauer erst ab einem bestimmten Alter beeinflussen.

Neben der Suche nach genetischen Determinanten der Langlebigkeit untersuchten die Forscher auch andere Faktoren. Im Allgemeinen sterben größere Mäuse früher. Die Forscher fanden heraus, dass einige, aber nicht alle genetischen Auswirkungen auf die Langlebigkeit auf das Wachstum zurückzuführen sind. Einer der nicht genetischen Effekte könnte sein, wie sich ein früher Zugang zu Nahrungsmitteln auf das Wachstum auswirkt. Sie beobachteten, dass Mäuse aus kleineren Würfen tendenziell schwerere Erwachsene waren und eine kürzere Lebensdauer hatten. Mäuse aus größeren Würfen, die die Muttermilch mit mehr Geschwistern teilen mussten, wuchsen langsamer und lebten im Durchschnitt länger. Die Forscher bestätigten diese Trends zwischen frühem Wachstum und Langlebigkeit in großen menschlichen Datensätzen mit Hunderttausenden Teilnehmern.

Über die Charakterisierung der Auswirkungen auf die Langlebigkeit hinaus arbeiteten die Forscher daran, Gene zu finden, die am ehesten eine Rolle bei der Bestimmung der Langlebigkeit spielen. Sie haben die Auswirkung der DNA-Variation auf die Expression von Genen gemessen und ihre Analysen mit mehreren menschlichen und nichtmenschlichen Datenbanken verglichen. Daraufhin nominierten sie einige Gene, die wahrscheinlich die Alterungsraten modulieren. Anschließend testeten sie die Auswirkungen der Manipulation dieser Gene bei Spulwürmern und stellten fest, dass eine Untergruppe von Genstörungen tatsächlich die Lebensdauer beeinflusste. Die Ergebnisse dieser Studie werden eine reichhaltige Ressource an Alterungsgenen sein, die hoffentlich als Leitfaden für die Entwicklung von Therapien dienen wird, die nicht nur die Lebensdauer, sondern auch die Gesundheit verlängern.

Die Finanzierung des Projekts erfolgte durch das NIA, die EPFL, den Europäischen Forschungsrat, den Schweizerischen Nationalfonds und die Glenn Foundation for Medical Research. Der Artikel mit dem Titel „Geschlechts- und altersabhängige Genetik der Langlebigkeit in einer heterogenen Mauspopulation“ ist in der Oktoberausgabe 2022 von Science erschienen.

Quelle:

Gesundheitswissenschaftliches Zentrum der Universität von Tennessee

Referenz:

Sleiman, MB, et al. (2022) Geschlechts- und altersabhängige Genetik der Langlebigkeit in einer heterogenen Mauspopulation. Wissenschaft. doi.org/10.1126/science.abo3191.

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