UT Southwestern-Studie deckt einen ursächlichen Signalweg bei Brustkrebs auf
Forscher von UT Southwestern haben einen ursächlichen Signalweg bei Brustkrebs identifiziert, der potenzielle neue Ziele für die Behandlung der häufigsten Krebsart bei Frauen bietet. Die in Science Advances veröffentlichten Ergebnisse bauen auf früheren Arbeiten auf, in denen die Gruppe ein Gen namens ZMYND8 als Regulator des Brusttumorwachstums identifizierte.
In der neuen Studie charakterisieren die Forscher eine entscheidende Rolle für ZMYND8 und den 27-Hydroxycholesterinspiegel bei der Entwicklung von Brustkrebs.
„Diese Studie identifiziert eine Ursache für Brustkrebs“, sagte Hauptautor Weibo Luo, Ph.D., außerordentlicher Professor für Pathologie und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
Brustkrebs ist weltweit eine der häufigsten Krebstodesursachen bei Frauen. Die neue Entdeckung könnte einen Schritt zur Entwicklung wirksamer Therapien und zur frühzeitigen Erkennung des Brustkrebsrisikos bei Patientinnen darstellen.
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Die Entwicklung von Brustkrebs beginnt mit einer Zellpopulation, die als Brustkrebsstammzellen bezeichnet wird und die bemerkenswerte Fähigkeit zur Selbstreplikation besitzt. Diese „schlechten Samen“ treiben das Tumorwachstum an, aber wie dies geschieht, ist nicht gut verstanden.
Nach der Identifizierung von ZMYND8 als Regulator des Brustkrebswachstums fragten sich Dr. Luo und seine Kollegen, ob das Gen auch bei der Entstehung von Tumoren eine Rolle spielt.
Unter Verwendung eines Mausmodells, in dem die Forscher das ZMYND8-Gen ausgeschaltet hatten, und komplementärer Zellkulturexperimente fanden die Forscher heraus, dass ZMYND8 die Aufrechterhaltung und Selbsterneuerung von Brustkrebs-Stammzellen fördert und die Umwandlung dieser Zellen in Tumorzellen stimuliert, was zur Brust führt Tumorinitiierung.
Aber wie?
Die Forscher zeigten, dass die Aktivität von ZMYND8 zu einer erhöhten Produktion von 27-Hydroxycholesterin – dem Hauptprodukt (oder Metaboliten) der Cholesterinoxidation im menschlichen Körper – führt und gleichzeitig den Abbau von 27-Hydroxycholesterin blockiert. Cholesterin hilft, das Überleben und Wachstum von Zellen zu kontrollieren, und 27-Hydroxycholesterin hat zuvor gezeigt, dass es den Östrogenrezeptor (ER) moduliert, um das Fortschreiten von ER-positivem Brustkrebs (der häufigsten Art von Brustkrebs) zu fördern. Aber seine Rolle bei Brustkrebs-Stammzellen und der Tumorentstehung war zuvor nicht untersucht worden.
Die resultierende Akkumulation von 27-Hydroxycholesterol führt zur Aktivierung des Leber-X-Rezeptors (LXR), der die Genexpression verändert. Diese ZMYND8-27-Hydroxycholesterin-LXR-Achse steigert gemeinsam die Aktivität von ER-positiven und dreifach negativen Brustkrebsstammzellen und treibt sie dazu, zu Brusttumoren heranzuwachsen.
Zusammen deckt unsere Studie ZMYND8 und 27-Hydroxycholesterin als mögliche therapeutische Ziele für die Behandlung von Brustkrebs und mögliche Biomarker auf, die das Risiko eines erneuten Auftretens und einer Metastasierung von Brustkrebs bei Patienten vorhersagen.“
Dr. Weibo Luo, Ph.D., Hauptautor
Quelle:
UT Southwestern Medical Center
Referenz:
Luo, M., et al. (2022) ZMYND8 ist ein Hauptregulator von 27-Hydroxycholesterol, der die Tumorigenität von Brustkrebsstammzellen fördert. Wissenschaftliche Fortschritte. doi.org/10.1126/sciadv.abn5295.
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