Eine neue Antikörpertherapie bietet Hoffnung für fragile Patienten mit Fanconi -Anämie

Eine in Stanford Medicine entwickelte Antikörperbehandlung, die Patienten erfolgreich für Stammzelltransplantationen ohne toxische Busulfan -Chemotherapie oder -Anterstrahlung entwickelt wurde, hat eine klinische Phase -1 -Studie gezeigt.

Während die Forscher das Protokoll an Patienten mit Fanconi -Anämie testeten, einer genetischen Erkrankung, die Standard -Stammzelltransplantation äußerst riskant macht, erwarten sie, dass es auch bei Patienten mit anderen genetischen Erkrankungen wirkt, die Stammzelltransplantationen erfordern.

Wir konnten diese wirklich fragilen Patienten mit einem neuen, innovativen Regime behandeln, das es uns ermöglichte, die Toxizität des Stammzelltransplantationsprotokolls zu verringern. Insbesondere konnten wir die Verwendung von Strahlung und genotoxischer Chemotherapie als Busulfan mit außergewöhnlichen Ergebnissen beseitigen. „

Agnieszka Tschechowicz, MD, PhD, Co-Senior-Autor der Studie, Assistenzprofessor für Pädiatrie

In der klinischen Studie, online am 22. Juli in NaturmedizinDer in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendete Antikörper ermöglichte Transplantationen für drei Kinder mit Fanconi -Anämie. Alle drei haben zwei Jahre nach Follow-up abgeschlossen und geht es gut.

„Wenn sie nicht rechtzeitig eine Transplantation bekommen, werden die Körper von Fanconi-Anämie letztendlich kein Blut verdienen, so dass sie an Blutungen oder Infektionen sterben“, sagte Rajni Agarwal, MD, Professor für pädiatrische Stammzelltransplantation. „Der Grund, warum ich über diese Studie so aufgeregt bin, ist, dass es sich um einen neuartigen Ansatz handelt, um diesen Patienten zu helfen, die sehr verletzlich sind.“

Vor einer Stammzelltransplantation, bei der erkranktes Knochenmark durch die eines gesunden Spenders ersetzt wird, muss die eigene Stammzellen eines Patienten typischerweise mit Strahlung oder Chemotherapie eliminiert werden. In der Studie wurden den Patienten stattdessen Antikörper gegen CD117, ein Protein auf der Oberfläche von blutbildenden Stammzellen, injiziert. Der Antikörper Briquilimab eliminiert blutbildende Stammzellen ohne toxische Nebenwirkungen.

Weitere Autoren der Studie waren der gemeinsame Autor Alice Bertifikat, MD, PhD, der Professor von Lorry I. Lokey, und der Co-Senior-Autor Matthew Porteus, MD, PhD, der Sutardja Chuk-Professor in endgültiger und kurativer Medizin.

Jahrzehnte Forschung führt zu sichereren Transplantationen

Das Team stützte sich auf jahrzehntelange wissenschaftliche Fortschritte der Stanford Medicine, um eine sicherere Technik zu entwickeln, die auch Stammzelltransplantationen zugänglicher macht.

Tschechowicz untersucht seit 2004 blutbildende Stammzellen, als sie als Studentin im Labor von Irving Weissman, MD, der Virginia und DK Ludwig Professor für klinische Untersuchungen in der Krebsforschung, der damals Direktor des Stanford-Instituts für Stem-Zellbiologie und regenerative Medizin war, war. Ihre Arbeit konzentrierte sich auf CD117, das das Wachstum und die Entwicklung der Zellen reguliert. Sie fanden heraus, dass ein Antikörper gegen CD117 das Wachstum der Stammzellen blockierte und die Zellen von Mäusen ohne Strahlung und Chemotherapie eliminierte. Zusammen mit anderen Stanford -Wissenschaftlern identifizierten sie anschließend das klinische Antikörperäquivalent, das in dieser neuen klinischen Studie verwendet wurde.

Diese klinische Studie befasste sich auch mit einer zweiten Herausforderung in der Stammzelltransplantation: In der Vergangenheit erhielten etwa 35 bis 40% der Patienten, die die Transplantationen aus irgendeinem Grund benötigen, sie nicht, weil ihnen die Spender nicht vollständig übereinstimmte. Die Forscher fanden jedoch einen Weg, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass die Transplantationen arbeiten würden, indem sie das gespendete Knochenmark modifizieren, bevor sie es den Teilnehmern gaben. Sie angereicherten für CD34+ -Zellen – die blutbildenden Stammzellen des Spenders -, indem sie eine Untergruppe problematischer Immunzellen, die als Alpha/Beta -T -Zellen bekannt sind, spezifisch entfernen. Die Innovation, die von Bertifica und ihren Kollegen entwickelt wurde, bevor sie in die Stanford Medicine kam, verringert das Risiko einer Transplantationskomplikation, die als Graft-gegen-Wirt-Krankheit bezeichnet wird und bei der Immunzellen in gespendeten Knochenmarks den Empfänger angreifen. Es ermöglicht Patienten, Zellen von jemandem zu empfangen, der nur die Hälfte ihrer Immunmarker wie einen Elternteil teilt.

„Wir erweitern die Spender für Stammzelltransplantationen in großer Weise, sodass jeder Patient, der eine Transplantation benötigt, einen bekommen“, sagte Agarwal.

Die erste Person mit Fanconi -Anämie, die von den neuen Ansätzen profitierte, war Ryder Baker aus Seguin, Texas, der jetzt 11 Jahre alt war. Ryder erhielt Anfang 2022 im Rahmen der klinischen Studie eine Stammzelltransplantation im Lucile Packard Children’s Hospital Stanford. Heute verlangsamt sich Ryders Fanconi -Anämie nicht so wie früher „, sagte seine Mutter Andrea Reisey. Vor der Transplantation sagte sie: „Er war so müde, er hatte keine Ausdauer. Es ist jetzt ganz anders.“

Ryder, der kürzlich die fünfte Klasse beendet hat, nutzt einige seiner neu entdeckten Energie, um Sport zu treiben. Er liebt Pickleball und erhielt eine Auszeichnung – auf den kommenden Spieler – aus der Fußballmannschaft seiner Schule.

Die Forscher hoffen, dass Ryder der erste von vielen Kindern sein wird, das von ihrer Arbeit profitiert.

„Knochenmark- oder Stammzelltransplantationen werden am häufigsten bei Blutkrebserkrankungen verwendet, bei denen das Knochenmark mit malignen Zellen voll ist und Patienten keine anderen Optionen haben“, sagte Czechowicz. „Aber da wir diese Transplantationen besser und sicherer machen, können wir sie auf mehr Patienten ausdehnen, einschließlich Patienten mit vielen verschiedenen Krankheiten.“

Eine Krankheit der DNA -Reparatur

Die Fanconi -Anämie stört die DNA -Reparatur. Eine Konsequenz ist eine beeinträchtigte Entwicklung von Blutzellen, einschließlich sauerstofffreier roter Blutkörperchen; weiße Blutkörperchen, die für die Immunfunktion benötigt werden; und Blutplättchen, die dem Blutgerinnsel helfen. Patienten haben Müdigkeit, ein verringertes Wachstum, häufige Infektionen und mehr Blutergüsse und Blutungen als normal. Schließlich ist ihre Blutkörperchenproduktion so verringert, dass sie eine lebensbedrohliche Erkrankung haben, die als progressives Knochenmarkversagen bekannt ist, deren Anzeichen bei etwa 80% der Fanconi-Anämie-Patienten bis zum Alter von 12 Jahren entwickeln.

Kinder mit Fanconi -Anämie können in einem Catch -22 stecken bleiben: Eine Stammzelltransplantation kann Knochenmarkversagen verhindern und behandeln. Da ihre DNA -Repair -Maschinerie jedoch so schlecht funktioniert, sind die Patienten äußerst anfällig für Nebenwirkungen – einschließlich Krebs – aus der Chemotherapie oder Strahlung, die für diese Transplantationen vorbereitet wird.

„Im Moment erhalten fast alle diese Patienten bis zum 40. Mal sekundäre Krebsarten“, sagte Tschechowicz und fügte hinzu, dass ihr Team hofft, dass ihr neuer Ansatz diese Raten senken wird. Patienten mit Fanconi-Anämie sind auch anfälliger als andere Personen für Komplikationen bei Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen.

Die drei Testteilnehmer waren alle jünger als 10, als sie ihre Transplantationen erhielten. Sie hatten unterschiedliche rassistische/ethnische Hintergründe und hatten unterschiedliche Genmutationen, die ihrer Fanconi -Anämie zugrunde liegen.

Jeder Patient erhielt 12 Tage bevor er gespendete Stammzellen erhielt, eine einzelne intravenöse Infusion des Antikörpers. In der Nähe des Transplantationsdatums erhielten sie medikamente, die typischerweise vor Stammzelltransplantation angegeben wurden, aber keine Strahlung oder Busulfan-Chemotherapie, die typischerweise Teil des Behandlungsschemas ist.

Jeder Patient erhielt dann eine Stammzelltransplantation, die aus Zellen bestand, die von einem Elternteil gespendet worden waren, aus Alpha/Beta-T-Zellen abgereichert und für blutbildende Stammzellen angereichert worden waren. Innerhalb von zwei Wochen nahmen die gespendeten Stammzellen schnell in der Knochenmark der Patienten ein Wohnsitz ein. Niemand hatte eine Transplantatabstoßung – eine Transplantation Komplikation, bei der das Immunsystem des Patienten die gespendeten Zellen ablehnt – und 30 Tage nach der Transplantation hatten die gesunden Zellen der Spender das Mark fast vollständig übernommen.

Das ursprüngliche Ziel der Forscher war es, Patienten zu helfen, 1% Spenderchimärismus zu erreichen, was bedeutet, dass 1% der Knochenmarkzellen aus dem Spender stammen würden. Zwei Jahre später haben alle drei Patienten fast 100% ihrer Zellen von ihren Spendern – weitaus besser als die erwarteten Forscher.

„Wir waren überrascht, wie gut es funktioniert hat“, sagte Czechowicz. „Wir waren optimistisch, dass wir hierher kommen würden, aber Sie wissen nie, wann Sie ein neues Regime ausprobieren.“

Ein medizinischer Pionier

Selbst mit dem verbesserten Protokoll ist eine Stammzelltransplantation eine große Herausforderung für Kinder wie Ryder, die dazu verpflichtet, mehr als einen Monat im Krankenhaus zu verbringen und kurzfristige Nebenwirkungen wie schwere Erschöpfung, Übelkeit und Haarausfall zu ertragen.

„Es war herzzerreißend zu sehen, wie er solche Dinge durchläuft – ich würde es lieber durchgehen als mein Kind“, sagte Reiey und fügte hinzu, dass Ryder glücklicherweise wenig an die Erfahrung erinnert. „Ich fühlte den Herzschmerz für ihn, und jetzt muss er es nicht.“

Seit seiner Transplantation ist Ryder größer geworden, ist zugenommen und ist viel weniger anfällig für gewöhnliche Keime, sagte seine Mutter. „Früher waren es große Hits, wenn er überhaupt krank wurde, und ich muss mich wirklich keine Sorgen mehr machen.“

Reiley hat Gespräche mit ihrem Sohn darüber, wie seine Erfahrung als medizinischer Pionier Experten hilft, sich besser um andere Kinder zu kümmern. „Ich denke, er ist auch sehr stolz darauf“, sagte sie.

Nach mehr als drei Jahrzehnten der Verabreichung von Stammzelltransplantationen mit dem traditionellen Ansatz sagte Agarwal, den Familien der Patienten zu erklären, wie viel besser die neuen Optionen sind.

„Wenn ich Familien berät, fangen ihre Augen zu glänzen, wie sie denken: ‚OK, wir können die Strahlung und Chemotoxizität vermeiden‘, sagte sie.

Die Forscher führen jetzt eine Phase -2 -Studie mit demselben Protokoll bei zusätzlichen Kindern mit Fanconi -Anämie durch. Sie planen auch Studien, um zu testen, ob der neue Ansatz für andere Erkrankungen funktionieren wird, einschließlich der Diamant-Blackfan-Anämie, einer weiteren genetischen Erkrankung, die Knochenmarkversagen verursacht.

Die meisten Krebspatienten benötigen möglicherweise noch eine Chemotherapie oder Bestrahlung, um sie von malignen Zellen zu befreien, sagten, die Forscher, die feststellten, dass ein anderes Team von Stanford Medicine testet, ob der Antikörper ältere Krebspatienten helfen kann, die keine vollen Dosen an Strahlung oder Chemotherapie tolilieren können, weil sie außerdem Krebs erkranken.

„Diese Bevölkerung ist oft im Nachteil“, sagte Agarwal. „Es kann uns eine Möglichkeit geben, sie mit weniger Intensität zu behandeln, sodass es ihnen möglich ist, eine Transplantation zu erhalten.“

Die Gruppe arbeitet auch an Ansätzen der nächsten Generation, die das Behandlungsschema für Patienten mit Fanconi-Anämie sowie andere schwere Krankheiten weiter verbessern können.

Andere Forscher, die zur Studie beigetragen haben, stammten von der University of California in San Francisco; Kaiser Permanente Bernard J. Tyson School of Medicine; St. Jude Children’s Research Hospital; Memorial Sloan Kettering Cancer Center; und Jasper Therapeutics Inc.

Die Studienfinanzierung stammen aus der anonymen philanthropischen Unterstützung und dem California Institute of Regenerative Medicine. Der Antikörper Briquilimab wurde von Jasper Therapeutics Inc. zur Fanconi Cancer Foundation geliefert, und das stanford klinische Studienprogramm unterstützte auch klinische Studienuntersuchungen und unterstützte die Durchführung der Studie.

Quellen: