Neuartige Immuntherapie ist vielversprechend für Hochrisiko-Sarkome: Ergebnisse der HEROS 2.0-Studie veröffentlicht

Forscher des Texas Children’s Cancer Center und des Center for Cell and Gene Therapy am Baylor College of Medicine, des Texas Children’s Hospital und des Houston Methodist veröffentlichten Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie zu einer neuartigen Immuntherapie für Hochrisikosarkome in der Zeitschrift Nature Cancer.

Bei der Therapie werden chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen eingesetzt, die gezielt auf das HER2-Protein abzielen, das auf der Oberfläche von Sarkomzellen überexprimiert wird. Die HEROS 2.0-Studie hat gezeigt, dass dieser Therapieansatz sicher ist und mit einem klinischen Nutzen verbunden ist.

Die CAR-T-Zelltherapie war eine äußerst erfolgreiche Strategie für wiederkehrende oder risikoreiche Leukämien oder Lymphome, die Anwendung dieser Therapie bei soliden Tumoren stellt jedoch weiterhin Herausforderungen dar. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass wir bei der Nutzung der Leistungsfähigkeit von CAR-T-Zellen als wirksame Krebstherapie für Sarkome einen entscheidenden Schritt weitergehen.“

Dr. Meenakshi Hegde, erster und korrespondierender Autor, außerordentlicher Professor für Pädiatrie – Hämatologie und Onkologie in Baylor und pädiatrischer Onkologe am Texas Children’s Cancer Center

In einer früheren klinischen Studie, der HEROS-Studie, stellten Forscher fest, dass gegen HER2+-Tumorzellen gerichtete CAR-T-Zellen ein günstiges Sicherheitsprofil aufwiesen, der klinische Nutzen jedoch durch eine schlechte CAR-T-Expansion und -Persistenz begrenzt war. In HEROS 2.0 fügten die Forscher nach der Lymphodepletion sukzessive HER2-CAR-T-Zell-Infusionen hinzu, bei der die körpereigenen T-Zellen des Patienten durch Chemotherapie dezimiert werden, um Platz für die Expansion der infundierten therapeutischen HER2-CAR-T-Zellen zu schaffen.

„Wir haben auch die Anzahl der zulässigen HER2-CAR-T-Infusionen erhöht, um die Expositionszeit der CAR-T-Zellen aufrechtzuerhalten, mit dem Ziel, die Antitumorwirkung zu erhöhen“, sagte Hegde. „Diese Studie zeigte, dass die CAR-T-Expansion und -Persistenz durch Lymphodepletion und wiederholte Behandlungszyklen verbessert wurde.“

Dreizehn Patienten wurden in die HEROS 2.0-Studie am Texas Children’s Cancer Center und im Houston Methodist Hospital aufgenommen, und sieben Patienten erhielten mehrere CAR-T-Infusionen. Nach 19 von insgesamt 21 Infusionen kam es zu einer HER2-CAR-T-Expansion, und bei 50 % der behandelten Patienten wurde ein klinischer Nutzen beobachtet. Eine außergewöhnliche Reaktion bei einem Patienten mit metastasiertem Rhabdomyosarkom wurde in einer Veröffentlichung in Nature Communications im Jahr 2020 detailliert beschrieben. Der Patient bleibt mehr als fünf Jahre nach der Behandlung gesund und krebsfrei.

Neun Patienten in den ersten beiden Kohorten entwickelten ein niedriggradiges Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), eine akute Entzündungsreaktion, die als Nebenwirkung der CAR-T-Behandlung angesehen wird. Bei zwei Patienten in der dritten Kohorte kam es zu einem dosislimitierenden CRS, was ein Ende der Dosissteigerung erforderlich machte.

„Wir untersuchen jetzt die Tumore und die Art und Weise, wie wir die CAR-T-Zellen so manipulieren, dass sie die sichere Abgabe höherer Dosen besser ermöglichen und dadurch die Antitumoraktivität steigern, indem sie das Ausmaß der CAR-T-Zellexpansion und -Persistenz erhöhen“, sagte Hegde.

„HEROS 2.0, die zweite Ausgabe der HEROS-Studien, zeigt beispielhaft, wie die Interaktion zwischen Labor und Krankenbett zu einer Verfeinerung von First-in-Child-Studien und einem dauerhafteren klinischen Nutzen führt“, sagte der leitende Autor Dr. Nabil Ahmed, Professor für Pädiatrie – Hämatologie und Onkologie in Baylor und pädiatrischer Onkologe am Texas Children’s Cancer Center.

Die Forscher rekrutieren derzeit für die HEROS 3.0-Studie, in der die Sicherheit der Verabreichung von HER2-CAR-T-Zellen in Kombination mit einer Chemotherapie und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor-Medikament bewertet wird. Weitere Informationen zum Prozess finden Sie hier.

Hegde und Ahmed sind beide Mitglieder des Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center in Baylor. Weitere Studienautoren sind Shoba Navai, Christopher DeRenzo, Sujith K. Joseph, Khaled Sanber, Mengfen Wu, Ahmed Z. Gad, Katherine A. Janeway, Matthew Campbell, Dolores Mullikin, Zeid Nawas, Catherine Robertson, Pretty R. Mathew und Huimin Zhang , Birju Mehta, Raksha R. Bhat, Angela Major, Ankita Shree, Claudia Gerken, Mamta Kalra, Rikhia Chakraborty, Sachin G. Thakar, Olga Dakhova, Vita S. Salsman, Bambi Grilley, Natalia Lapteva, Adrian Gee, Gianpietro Dotti, Riyue Bao, Ahmed Hamed Salem, Tao Wang, Malcolm K. Brenner, Helen E. Heslop, Winfried S. Wels, M. John Hicks und Stephen Gottschalk. Sie sind einer oder mehreren der folgenden Institutionen angeschlossen: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Cancer and Hematology Center, Center for Cell and Gene Therapy, Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, Dana Farber Cancer Institute, University of North Carolina Chapel Hill, University of Pittsburgh, UPMC Hillman Cancer Center, Ain Shams University, Georg-Speyer-Haus-Institut für Tumorbiologie und experimentelle Therapie, Deutsches Krebskonsortium, Frankfurter Krebsinstitut und St. Jude Children’s Research Hospital.

Diese Arbeit wurde teilweise von Stand Up To Cancer (SU2C) – St. Baldrick’s Pediatric Cancer Dream Team Translational Research Grant (SU2C-AACR-DT1113), der V Foundation for Cancer Research, der Triumph Over Kids Cancer Foundation (TOKC) und Cookies unterstützt for Kids‘ CancerTM Foundation, Alex’s Lemonade Stand Pediatric Cancer Foundation, die Faris Foundation, das National Cancer Institute und das Cancer Prevention and Research Institute of Texas. Eine vollständige Liste der Finanzierungsquellen finden Sie in der Veröffentlichung.

Quellen: