Metabolische Enzym PHGDH spielte eine überraschende Rolle bei der Immunität von Brustkrebs

Makrophagen sind Immunzellen mit einer gespaltenen Persönlichkeit: Einige bekämpfen Tumoren, während andere ihnen helfen, zu wachsen. Bei Brustkrebs fallen die meisten Makrophagen in das letztere Lager-M2-ähnlich-, fuhrenfreundliche Tumorprogression und dämpfende Immunantworten. Diese Verschiebung wird durch die Tumor-Mikroumgebung beeinflusst, wo begrenzte Nährstoffe und Sauerstoffkraftimmunzellen zu einem Stoffwechselschlepper. Ein Weg unter der Prüfung ist die Serinbiosynthese, die durch das Enzym PHGDH reguliert wird. Obwohl seine Rolle im Stoffwechsel gut dokumentiert ist, ist das Verhalten von PHGDH das Makrophagenverhalten unklar geblieben. Aufgrund dieser Herausforderungen muss untersucht werden, wie metabolische Signale die Identität und Funktion der Immunzellen in Tumoren formen.

Ein kollaboratives Team der Sun Yat-Sen University und des Zhejiang Cancer Hospital veröffentlichte eine neue Studie (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) in Krebsbiologie & Medizinund zeigt, dass das metabolische Enzym PHGDH eine überraschende Rolle bei der Immunität von Brustkrebs spielt. Anstatt sich auf Stoffwechselwege zu beschränken, transloziert PHGDH in den Kern von Makrophagen, wo es den Schlüssel zum Glutaminstoffwechsel unterdrückt. Auf diese Weise steuert es Immunzellen von einem immunsuppressiven Zustand in Richtung Tumorbekämpfungsverhalten ab. Die Ergebnisse zeigen eine bisher unbekannte Funktion von PHGDH und weisen auf neue Strategien zum Umbau der Tumor -Mikroumgebung hin.

Die Forscher begannen mit der Profilierung von Immunzellenverhalten und Stoffwechsel in Brustkrebsgewebe und Modellsystemen. Sie fanden heraus, dass die PHGDH-Expression in tumorassoziierten Makrophagen verringert ist und dass diese Zellen eine verringerte Aktivität in der Serinbiosynthese und der Glykolyse aufweisen-zwei Wege, die für die Immunaktivierung wesentlich sind. Bemerkenswerterweise wurde PHGDH während der Makrophagenpolarisation in den Kern umgezogen. Dort gebunden es an die Veranstalter von Glud1 Und GLS2Blockierung ihrer Transkription durch Partnerschaft mit STAT3, einem bekannten Transkriptionsfaktor. Diese Unterdrückung im Glutamin-Stoffwechsel, eine wichtige Kraftstoffquelle für immunsuppressive Makrophagen vom m2-Typ.

Um die Funktion zu testen, manipulierte das Team PHGDH -Spiegel sowohl in menschlichen als auch in Mausmakrophagen. Inhibierte PHGDH-amplifizierte Marker von M2-ähnlichem Verhalten und Immun-Checkpoint-Molekülen wie PD-L1, während PHGDH-Spitzenzellen in Richtung M1-ähnlicher Antitumorzustände wiederhergestellt wurden. Mausmodelle zeigten, dass Makrophagen, die zur Überexprimierung von PHGDH konstruiert wurden, das Tumorwachstum und eine verringerte Zellproliferation verlangsamten. Weitere Experimente zeigten, dass die Glutamin -Supplementierung oder die STAT3 -Hemmung den PhgdH -Verlust entgegenwirken und die regulatorische Schleife zwischen Metabolismus, Transkription und Immunpolarisation verstärken könnte.

Diese Studie macht unser Verständnis von PHGDH am Kopf. Wir haben PHGDH seit langem als ein metabolisches Enzym gekannt, aber es war unerwartet, es im Kern zu funktionieren und das Immunverhalten direkt zu regulieren. Es wirkt wie ein molekularer Schalter – indem es wichtige Gene unterdrückt, leitet es Makrophagen von der Stützung von Tumoren zum Kampf um. Das ist eine Paradigmenverschiebung darin, wie wir über Stoffwechsel und Immunität denken. „

Dr. Zhenkun NA, Senior Autor der Studie

Die Entdeckung, dass Nuclear PHGDH Makrophagen neu programmiert, bietet eine überzeugende neue therapeutische Strategie. Durch die Ausrichtung auf PHGDH oder seine nachgeschalteten Partner können die Immunlandschaft von Tumoren wieder verdrahtet werden-um sogenannte „schlechte“ Makrophagen in Verbündete der Krebsbehandlung zu verwandeln. Diese Ergebnisse könnten die Wirksamkeit von Immuntherapien verbessern, insbesondere bei gegen Checkpoint -Blockade resistenten Krebs. Darüber hinaus könnten die PHGDH -Spiegel als Biomarker für die Stratifizierung von Patienten oder die Überwachung der Behandlungsreaktionen dienen. Da sich die Krebsforschung zunehmend mit dem Immunometabolismus überschneidet, sticht PHGDH als wichtiger Akteur in der nächsten Generation der Präzisionsonkologie aus.

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