Durchbruch Discovery bietet Hoffnung auf eine wirksamere Malaria -Behandlung

Antimalaria -Arzneimittelresistenz ist ein dringendes Problem bei der Bekämpfung der Ausbreitung von Malaria weltweit. In einer neuen Studie entdeckten Forscher des Kinderkrankenhauses von Philadelphia (Chop) einen Schlüsselprozess, bei dem Malaria -Parasiten ein menschliches Blutkörperchenenzym in Anspruch nehmen, das einen neuen Ansatz für die Behandlung gegen Antimalarials darstellen könnte. Die heute veröffentlichten Ergebnisse in der Zeitschrift Verfahren der Nationalen Akademie der WissenschaftenGeben Sie neue Einblicke in die Gestaltung von Medikamenten, die die von dieser verheerenden Infektionskrankheit betroffenen Patienten effektiver behandeln.

Trotz vieler Medikamente und vorbeugender Strategien zur Behandlung oder Einstellung der Ausbreitung von Malaria infiziert die lebensbedrohliche Krankheit weiterhin mehr als 250 Millionen Menschen, was zu mehr als 600.000 Todesfällen führt, von denen die meisten bei Kindern unter 5 Jahren auftreten. Wenn sich diese Herausforderung stellt, sind die Malaria-Parasiten gegen fast jede verfügbare Antimalarialsbehandlung resistent geworden. Während eine Klasse von Drogen, die als Artemisinin-basierte Kombinationstherapien (ACT) bekannt sind, dazu beigetragen hat, Millionen von Menschenleben zu retten, die ansonsten von Malaria beansprucht worden wären, wurden in Südostasien und Afrika handelresistente Malaria-Stämme gefunden. Neue Behandlungsstrategien sind dringend erforderlich, um diese Krankheit zu bekämpfen.

Viele potenzielle Medikamente scheitern in der Entwicklung, da sie im Magen -Darm -Trakt schlecht absorbiert oder zu schnell vom Körper absorbiert und entfernt werden. Eine vielversprechende Strategie für die Arzneimittelentwicklung ist jedoch die Verwendung von Prodrugs, die zur Verbesserung der Fähigkeit eines Arzneimittels verwendet werden, absorbiert zu werden oder sein Ziel zu erreichen. Prodrugs wirken wie ein trojanisches Pferd darin, dass es in der Lage ist, einen gezielteren Angriff gegen Infektionen und Krankheiten anzubieten, sobald sie die entsprechenden Gewebe oder Zellen durchbrechen und erreichen. Prodrugs sind jedoch inaktiv und müssen typischerweise durch ein Enzym aktiviert werden, um ihren gewünschten Effekt zu erzielen. Forscher von Chop wollten verstehen, wie Antimalariaprogs aktiviert werden, um einen Weg zur effektiveren Behandlung von Malaria zu identifizieren.

Prodrugging ist eine verlockende Strategie, da diese Medikamente Methoden haben, um die von Membranen des Parasiten- und Wirt -Zellen angebotenen Schutzschichten sowie einen Arzneimittel -Sprengkopf, das den Parasit effektiv abtötet, zu erreichen. Wir haben an Prodrugs gearbeitet, die für die Behandlung von Malaria wirksam sein könnten, aber wir müssen auch lernen, welche Arten von Enzymen innerhalb des Parasiten das Prodrug aktivieren können, da diese Informationen für das Verständnis der Art des Ziels für zukünftige Antimalariatstrategien von entscheidender Bedeutung sind. „

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, Senior Study Autor, Chef der Abteilung für Infektionskrankheiten bei Chop

In dieser Studie fanden die Forscher fest, dass ein menschliches Enzym Acylpeptidhydrolase (Apeh) das wichtigste Aktivierungsenzym mehrerer antimalarialer Prodrugs ist, die als lipophile Esterprodrugs bekannt sind. Das Apeh -Enzym wird normalerweise in roten Blutkörperchen gefunden. Im Fall von Malaria wird das Enzym jedoch in das Zytoplasma des Parasiten aufgenommen, wo Apeh seine Aktivität behält. Die Ergebnisse der Forscher legen nahe, dass Apeh Antimalariaprogs innerhalb des Parasiten aktiviert und die Wirksamkeit der lipophilen Esterprodukte erheblich erhöht.

Während dieser Befund unerwartet war, stellen die Forscher fest, dass er dazu beitragen könnte, „Widerstandsdicht“ -Prosgs zu entwerfen. Mutationen in prodrugaktivierenden Enzymen sind ein häufiger Mechanismus für die Resistenz gegen antimikrobielle Arzneimittel. Der Parasit wäre jedoch nicht in der Lage, ein Wirtsenzym zu mutieren, was die Wahrscheinlichkeit verringert, dass sich durch diesen Mechanismus eine Arzneimittelresistenz entwickeln könnte.

„Aufgrund unserer Erkenntnisse glauben wir, dass die Nutzung eines verinnerlichten Wirtsenzyms diese Probleme umgehen und das Design von Prodrugs mit höheren Hindernissen für die Drogenresistenz ermöglichen würde“, sagte der erste Studienautor Sesh A. Sundararaman, MD, einem gepflegten Arzt bei der Abteilung für Infektionskrankheiten am Chops. „Dies könnte schließlich zur Entwicklung von Parasiten- oder Bakterienspezifischen Prodrugs führen, die weniger auf bestimmte Enzyme abhängen.“

Diese Studie wurde von der PIDS-ST unterstützt. Jude Children’s Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant und Chop.

Quellen: