UCLA -Wissenschaftler entdecken einen neuen Ansatz zur Behandlung von Glioblastom

UCLA -Wissenschaftler haben eine potenzielle neue Strategie zur Behandlung von Glioblastom, der tödlichsten Form von Hirnkrebs, identifiziert, indem aggressive Krebszellen in harmlose Produkte neu programmiert werden.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften, Zeigen Sie, dass die Kombination von Strahlentherapie mit einer von Pflanzen abgeleiteten Verbindung, die als Forskolin bezeichnet wird, Glioblastomzellen in einen ruhenden Zustand zwingen, was sie unfähig macht, sich zu teilen oder zu verbreiten.

Bei der getesteten Mäuse verlängerte die Zugabe von Forskolin zur Strahlung das Überleben und bietet einen potenziellen neuen Weg zur Bekämpfung des Glioblastoms, eine Krankheit mit begrenzten Behandlungsoptionen und eine mittlere Überlebenszeit von nur 15 bis 18 Monaten nach der Diagnose.

Die Strahlentherapie induziert zwar wirksam viele Krebszellen, induziert zwar auch einen vorübergehenden Zustand der zellulären Flexibilität. Wir fanden eine Möglichkeit, diese Flexibilität zu nutzen, indem wir Forskolin verwenden, um diese Zellen in einen nicht-dividierenden, neuronähnlichen oder mikroglischen Zustand zu schieben. „

Dr. Fran

Das Glioblastom ist notorisch schwer zu behandeln, hauptsächlich aufgrund der Fähigkeit der Krebszelle, unkontrolliert zu teilen, und die schützende Blut-Hirn-Barriere, die die Wirksamkeit von Therapien einschränkt. Die derzeitige Standardbehandlungsdauer, gefolgt von Chemotherapie und Strahlung, blieb zwei Jahrzehnte unverändert. Ein wesentliches Problem ist die Fähigkeit von Gliomstammzellen, Tumoren nach der Behandlung zu regenerieren und konventionelle Therapien zu widerstehen, wodurch sie zu einem Hauptgrund für das Versagen des Behandlungsversagens sind.

Jüngste Entdeckungen legen nahe, dass Strahlung nicht nur einige Glioblastomzellen abtötet, sondern auch vorübergehend die Gliomstammzellen flexibler oder anpassungsfähiger macht, was die Möglichkeit bietet, ihre Identität zu verändern.

Aufbauend auf diesem Konzept beschlossen die UCLA -Forscher, die Kombination von Strahlung und Forskolin zu untersuchen, eine Arzneimittelverbindung, von der bekannt ist, dass sie die Zelldifferenzierung beeinflusst, indem sie die Reifung von Zellen in Neuronen fördert, die nicht unkontrolliert wie Krebszellen teilnehmen.

„Unser Ansatz ist einzigartig, weil er das Timing und die Auswirkungen von Strahlung nutzt“, sagte Ling HE, ein stellvertretender Projektwissenschaftler in der Abteilung für Strahlungsonkologie der UCLA und Erstautor der Studie. „Im Gegensatz zu herkömmlichen Therapien, die Krebszellen zum Reifen erzwingen, verwenden wir Strahlung, um einen vorübergehenden, flexiblen Zustand zu erzeugen, wodurch Gliomzellen leichter zu spezialisierten, weniger schädlichen Typen führen können. Durch das Hinzufügen von Forskolin im richtigen Moment drängen wir diese Zellen, um zu Neuronen- oder Mikroglia-ähnlich zu werden und ihr Potenzial zu in Tumoren auszudügen.“

Um zu testen, ob Forskolin diese Zellen neu programmieren könnte, untersuchte das Team von Wissenschaftlern die Auswirkungen der kombinierten Behandlung auf das zelluläre Verhalten, einschließlich der Expression von neuronalen Markern, der Verteilung und Proliferation von Zellzyklus. Die Veränderungen der Genexpression wurden unter Verwendung der RNA-Sequenzierung analysiert, während eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung ergab, wie individuelle Glioblastomzellen in neue Phänotypen überging. Der Einfluss auf Gliomstammzellen wurde durch begrenzte Verdünnungsstests bewertet. Der Ansatz wurde dann in Mausmodellen getestet, um seine Fähigkeit zur Verbesserung des Überlebens zu bewerten.

Die Forscher fanden heraus, dass das Forskolin in der Lage war, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren, wobei Gliomstammzellen signifikant erschöpft und die Tumorproliferation verlangsamt.

Dieser Ansatz verlangsamte auch das Tumorwachstum bei Mäusen signifikant und führte in einigen Fällen zu einer langfristigen Tumorkontrolle. Im hochgradig aggressiven und schnell wachsenden Modell erweiterte die Kombinationstherapie das mediane Überleben von 34 Tagen auf 48 Tage. In ähnlicher Weise stieg im weniger aggressiven Gliom -Mausmodell das mediane Überleben mit der Kombinationsbehandlung auf 129 Tage, verglichen mit 43,5 Tagen bei Mäusen, die allein mit Strahlung behandelt wurden. Wichtig ist, dass die verwendeten subletalen Strahlungsdosen minimale Auswirkungen auf sich genommen haben, bemerkten die Forscher.

„Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial dieser Dual -Therapie, um das Überleben in Glioblastommodellen erheblich zu verbessern“, sagte er.

Die Forscher waren auch überrascht, dass Gliomzellen sich in mikroglische Zellen verwandeln können, eine Art von Immunzellen im Gehirn. Normalerweise stammen diese beiden Zelltypen während der Entwicklung aus völlig unterschiedlichen Ursprüngen. Mikroglia stammen aus Mesoderm, einer Schicht, die Dinge wie Blut und Immunzellen bildet, während Gliomzellen von Ektoderm stammen, einer Schicht, die Gehirn- und Nervenzellen bildet. In der einzigartigen Umgebung eines Tumors können sich diese Krebszellen jedoch zwischen verschiedenen Zellenarten anpassen und „wechseln“.

„Unser ultimatives Ziel ist es, den Standard der Versorgung des Glioblastoms eines Tages zu verändern“, sagte Pajonk, Mitglied des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center sowie des ELI und des Edythe Broad Center für regenerative Medizin und Stammzellenforschung an der UCLA. „Durch die Ausrichtung der Plastizität der Gliomzellen und der Nutzung des durch Strahlung induzierten multipotenten Zustands bietet diese Forschung eine vielversprechende Strategie, um das Fortschreiten des Tumors zu stören und das Überleben des Patienten zu verbessern.“

Obwohl die Studie vielversprechende Ergebnisse zeigt, stellten die Forscher fest, dass einige Mäuse letztendlich ein Rezidiv hatten und die Notwendigkeit betonten, die Dosierung zu verfeinern und alternative Dosierungsstrategien zu untersuchen, um die langfristige Haltbarkeit der Tumorreaktion zu verbessern.

Andere Studienautoren, alle aus der UCLA, sind Daria Azizad, Kruttika Bhat, Angeliki Ioannidis, Carter Hoffman, Evelyn Arambula, Mansoureh Eghbali, Aparna Bhaduri und Dr. Harley Kornblum.

Die Studie wurde teilweise durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des National Cancer Institute, des California Institute for Regenerative Medicine, der American Cancer Society und der Auszeichnungen des UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center sowie des ELI und des EDYTHE Broad Center of Regenerative Medicine und der Stamm -Zellforschung finanziert.

Quellen: