In den meisten Fällen kann das Vorhandensein von Toxinen in Lebensmitteln Übelkeit und Erbrechen verursachen. Dies sind körperliche Abwehrmaßnahmen, die darauf abzielen, die Dauer der Exposition gegenüber dem Toxin zu minimieren. Die Wege, über die das Gehirn das Vorhandensein solcher Toxine erkennt und verschiedene Abwehrmechanismen synchronisiert, sind noch weitgehend unverstanden.
Ein neuer Zelle Zeitschriftenartikel beschreibt ein System, durch das sich Darm-Hirn-Wege mit Gehirnschaltkreisen koordinieren, um diese Abwehrreaktionen auszulösen. Dies beinhaltet eine Reihe von Nervenzellen namens Htr3a+, die auf den dorsalen Vaguskomplex (DVC) einwirken, um Würgen und eine Reflexvermeidung bestimmter Geschmacksrichtungen zu verursachen.
Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass diese Reaktionen sowohl durch Chemotherapie als auch durch Lebensmittelvergiftung ausgelöst werden, wobei diese Toxine über einen gemeinsamen Satz von Schaltkreisen wirken.
Einführung
Würgen und Erbrechen beinhalten motorische Reaktionen, die reflexartig ausgelöst werden, obwohl sie vom Gehirn initiiert werden. Diese werden von einem Übelkeitsgefühl begleitet und helfen so der Person, die giftige Substanz zu identifizieren, um sie in Zukunft zu vermeiden. Dieses Phänomen ist als konditionierte Geschmacksvermeidung (CFA) bekannt.
Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie. Dies hat zu einer intensiven Erforschung des Mechanismus geführt, durch den diese Reaktionen entstehen. Einige Studien haben eine Darm-Hirn-Achse als zugrunde liegende Ursache beider Reaktionen vorgeschlagen, wenn der Körper einem Enterotoxin oder Chemotherapeutikum ausgesetzt ist.
Vagotomie sowie die Verwendung von Blockern des 5-Hydroxytryptamin-3-Rezeptors (5-HT3R) und des Neurokinin-1-Rezeptors (NK1R) verhindern erfolgreich sowohl Erbrechen als auch Übelkeit. Dies lässt jedoch mehrere Fragen unbeantwortet, einschließlich der beteiligten Zellen, ihrer Projektionen und molekularen Signale, die diese Reaktion vermitteln.
Über das Studium
Die aktuelle Studie verwendet Labormäuse, um solche Fragen zu beantworten. Obwohl Mäuse keine Brechreaktion auf Brechmittel zeigen, können sie eine konditionierte Geschmacksvermeidung zeigen und scheinen zu würgen, was sie zu einem geeigneten Tiermodell macht.
Mäuse wurden Staphylokokken-Enterotoxin A (SEA) ausgesetzt, das Lebensmittelvergiftungen und Erbrechen verursacht. Es wurde festgestellt, dass dies eine eigentümliche Mundöffnungsreaktion auslöst, die etwa fünfmal länger anhält, sowie eine breitere Dehnung des Kiefers als spontane Reaktionen. Dies ähnelte einem würgeartigen Verhalten und wurde von synchronen elektromyographischen Befunden des Zwerchfells und der Bauchmuskulatur begleitet.
Obwohl es sich um Einatmungs- bzw. Ausatmungsreaktionen handelt, zeigten sie gleichzeitige Aktivitätsausbrüche, im Gegensatz zu der alternierenden Aktivität, die typisch für die normale Atmung bei Mäusen ist. Darüber hinaus zeigte das Zwerchfell während dieser Muskelaktion während der Phase des Öffnens eine robustere und schnellere Aktivität als während der Phase des Schließens des Mundes, was die Hypothese stützt, dass es sich um eine Art Würgeverhalten handelt.
SEA induzierte auch CFA bei Mäusen, wobei sowohl CFA als auch Würgen durch Granisetron, einen 5HT3R-Antagonisten, und CP-99994, einen NK1R-Blocker, reduziert wurden. Dies weist darauf hin, dass SEA durch Schaltkreise wirkt, an denen diese Rezeptoren beteiligt sind.
Studienergebnisse
Wie frühere Forschungen vermuten ließen, fanden die Wissenschaftler heraus, dass der Vagusnerv Erbrechen als Reaktion auf Toxine vermittelt. Darüber hinaus reduzierte das Schneiden der Zwerchfelläste des Vagusnervs auf beiden Seiten sowohl das Würgen als auch die CFA bei Mäusen signifikant.
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Unter Verwendung genetischer Markierungsmethoden wurde eine Population von Hrt3a+-Neuronen identifiziert. Diese sensorischen Vagusneuronen tragen Signale, die von Toxinen ausgelöst werden, wenn sie auf enterochromaffine Zellen treffen. Diese Signale erreichen schließlich Tac1+-Neuronen im DVC.
Chemogenetische Inaktivierung von DVC-Neuronen verursachte ein verringertes Würgen als Reaktion auf SEA. Diese Befunde weisen auf das Vorhandensein einer Darm-Hirn-Achse hin, die das SEA-induzierte Würgen und CFA vermittelt.
Über ein Drittel der DVC Tac1+ Neuronen wurden durch SEA aktiviert. Es ist bekannt, dass diese Neuronen Neurotransmitter wie Glutamat und spezifische Tac1+-codierte Neuropeptide produzieren.
Spezifische Tac1+-codierte Neuropeptide binden an NK1R, ein wichtiges Brechsignal, was die Theorie stützt, dass diese Proteine, ebenso wie Glutamat, der Schlüssel zu Übelkeit und Würgen sind, wenn das Tier SEA ausgesetzt ist. Dies wurde bei anderen DVC-Neuronen oder anderen Brechmitteln wie Lithiumchlorid nicht gefunden.
Es wurde festgestellt, dass ein langer Weg mit einer einzigen Synapse direkt mit Tac1+-Neuronen mit spezifischen Hrt3a+-vagalen sensorischen Neuronen auf derselben Seite und mehreren Gehirnbereichen verbunden ist. Diese vagalen Neuronen scheinen auf 5-HT aus den enterochromaffinen Zellen zu reagieren, wobei die Nervenenden von 5-HT in unmittelbarer Nähe zu den enterochromaffinen Zellen sind. Darüber hinaus vermitteln die enterochromaffinen Zellen wahrscheinlich eine selektive Antwort auf SEA.
Dieser Tac1+-Hrt3a+-Enterochromaffin-Kreislauf bildet den Darm-Hirn-Weg, der Abwehrübelkeit, Erbrechen und Würgen als Reaktion auf SEA vermittelt. Tac1+-Neuronen bestimmen, wie lang und intensiv jede Würgebewegung als Reaktion auf Signale ist, die von Hrt3a+-vagalen sensorischen Neuronen im Darm übertragen werden.
Die Stimulation dieser Neuronen durch optogenetische Signale führte dosisabhängig zu einem würgeartigen Verhalten. Dies wurde durch chemogenetische Aktivierung bestätigt, die zu CFA führte.
Diese Daten legen nahe, dass die Aktivierung von Tac1+ DVC-Neuronen ausreicht, um Abwehrreaktionen bei Mäusen auszulösen.“
DVC-Neuronen projizieren je nach ihrer Position im DVC in verschiedene Bereiche des Gehirns. Als Ergebnis verursachten verschiedene Untergruppen selektives Würgen oder CFA als Reaktion auf SEA.
Tatsächlich bestätigte die chemogenetische Aktivierung, dass jede dieser Reaktionen für eine bestimmte Untergruppe selektiv war. Diese werden durch die Tac1+ DVC-rVRG- bzw. DVC-LPB-Signalwege repräsentiert.
Die erste davon ist möglicherweise auf die Rekrutierung von Atmungsneuronen zurückzuführen, die anschließend zu würgeartigen Reaktionen führt. Die zweite kann CGRP+-Neuronen betreffen, die das Lernen der konditionierten Geschmacksaversion (CTA) vermitteln und dadurch CFA verursachen.
Tac1+-Neuronen scheinen auch zu Chemotherapie-induzierten würgeartigen und CFA-Reaktionen beizutragen, wobei die gleiche Selektivität der Reaktion für verschiedene Neuronen-Untergruppen nach intraperitonealer Injektion des Chemotherapeutikums Doxorubicin beobachtet wird.
Interessanterweise deuteten In-vitro-Experimente auf eine indirekte Aktivierung des Darm-Hirn-Kreislaufs durch SEA und Doxorubicin hin, da der direkte Kontakt mit diesen Toxinen keine nasogastralen (NG) oder enterochromaffinen Zellen aktivierte. Die Toxine scheinen durch eine von ihnen induzierte Entzündung zu wirken, die die Freisetzung von Interleukin 33 (IL-33) verursacht. Dieses Alarminmolekül bindet an seinen Rezeptor auf den enterochromaffinen Zellen und bewirkt dadurch eine 5HT-Freisetzung, die die vagalen Sinneszellen stimuliert.
Was sind die Auswirkungen?
Die aktuelle Studie berichtet über das Vorhandensein eines Darm-Hirn-Signalwegs, der Toxin-induziertes Erbrechen und Übelkeit durch zwei verschiedene Gehirnschaltkreissysteme bei Mäusen vermittelt. Durch das Ausstoßen von Nahrung aus dem Magen schützen diese Reaktionen den Wirt vor Giftstoffen in der Nahrung.
Die Existenz von Tac1+-Zellen, die eine Untergruppe von DVC-Zellen sind, die der Schlüssel zu diesen Toxin-induzierten Abwehrkräften sind, wurde aufgedeckt. Eine andere Untergruppe von Zellen, bekannt als AP-Neuronen, kann ebenfalls an diesen Reaktionen beteiligt sein.
Weitere Studien sollten den Grund für das verbleibende würgeartige Verhalten nach Ablation der Zwerchfell-Vago-Innervation untersuchen, das auf die Rolle der efferenten Spinalnerven zurückzuführen sein könnte. Die Auswirkungen der Ablation mehrerer Gene in der Tac1+-Neuronenpopulation auf die Toxin-induzierte Abwehr müssen ebenfalls noch untersucht werden.
Referenz:
- Xie, Z., Zhang, X., Zhao, M., et al. (2022). Die Darm-Hirn-Achse für Toxin-induzierte Abwehrreaktionen. Zelle. doi:10.1016/j.cell.2022.10.001.
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