Sacubitril/Valsartan verändert die kognitive Funktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht

Sacubitril/Valsartan verändert im Vergleich zu Valsartan die kognitive Funktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht reduzierter oder erhaltener Ejektionsfraktion nicht, so aktuelle Forschungsergebnisse, die heute in einer Hotline-Sitzung auf dem ESC-Kongress 2022 vorgestellt wurden.

Es wird geschätzt, dass 30–80 % der Patienten mit Herzinsuffizienz einen gewissen Grad an kognitiver Beeinträchtigung aufweisen. Patienten mit Herzinsuffizienz haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Demenzrisiko. Sacubitril/Valsartan kombiniert den Neprilysin-Inhibitor Sacubitril und den Angiotensin-Rezeptorblocker Valsartan. Neprilysin ist eines von mehreren Enzymen, die am proteolytischen Abbau von Amyloid-β-Peptiden im Zusammenhang mit Demenz vom Alzheimer-Typ beteiligt sind, und es wurden Bedenken geäußert, dass ihre Akkumulation im Gehirn während einer anhaltenden Neprilysin-Hemmung kognitive Beeinträchtigungen verursachen oder verschlimmern könnte. Als die US Food and Drug Administration (FDA) Sacubitril/Valsartan genehmigte, verlangten sie und andere Gesundheitsbehörden eine randomisierte Studie, in der die Wirkungen im Vergleich zu Valsartan auf die kognitive Funktion untersucht wurden, die durch eine umfassende neurokognitive Batterie- und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung bewertet wurden Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz.

PERSPECTIVE war die erste randomisierte Studie zur prospektiven Bewertung der Wirkung einer Langzeitbehandlung mit Sacubitril/Valsartan im Vergleich zu Valsartan auf die kognitive Funktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht reduzierter und erhaltener Ejektionsfraktion (HFmrEF und HFpEF), d. h. einer linken Herzkammer Auswurffraktion über 40 %. Die Studie umfasste Erwachsene ab 60 Jahren mit chronischer symptomatischer Herzinsuffizienz plus Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz in den vorangegangenen 12 Monaten und/oder NT-proBNP über 200 pg/ml. Patienten mit bekannter oder vermuteter kognitiver Beeinträchtigung waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Insgesamt 592 Patienten aus 137 Zentren in 20 Ländern wurden 1:1 randomisiert entweder Sacubitril/Valsartan (Zieldosis 97/103 mg zweimal täglich) oder Valsartan (Zieldosis 160 mg zweimal täglich) zugeteilt. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 72,4 Jahre und 46,8 % waren Frauen.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der kognitiven Funktion von der Baseline bis zur dreijährigen Nachbeobachtung. Die kognitive Funktion wurde mit dem CogState Global Cognition Composite Score (GCCS) bewertet, der sieben Aufgaben zur Bewertung der Aufmerksamkeit, des episodischen Gedächtnisses und der Exekutivfunktion umfasst. Die Veränderung des GCCS vom Ausgangswert bis zu drei Jahren unterschied sich nicht zwischen den mit Sacubitril/Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Valsartan behandelten Patienten. Die Differenz der mittleren Änderung der kleinsten Quadrate im GCCS betrug -0,0180 (95 % Konfidenzintervall [CI] -0,1230 bis 0,0870; p = 0,74). Die Größe des d-Effekts nach Cohen betrug -0,0277 (95 %-KI -0,1101 bis 0,0778), was auf Nichtunterlegenheit hinweist.

Der hauptsächliche sekundäre Endpunkt war die Veränderung der Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn, gemessen mit PET bei 491 Patienten, vom Ausgangswert bis zu drei Jahren. Der Unterschied in der mittleren Änderung der kleinsten Quadrate im standardisierten Aufnahmewertverhältnis betrug -0,0292 (95 % KI -0,0593 bis 0,0010; p = 0,058), was darauf hinweist, dass die Amyloid-β-Ablagerung im Gehirn bei Patienten, die mit Sacubitril/Valsartan behandelt wurden, tendenziell geringer war im Vergleich zu Valsartan.

Sacubitril/Valsartan wurde im Vergleich zu Valsartan gut vertragen, mit weniger Todesfällen (28 [9.5%] gegen 39 [13.1%]) und Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten (47 [16.0%] gegenüber 61 [20.5%]).

Es gab keine Hinweise darauf, dass die Neprilysin-Hemmung das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung aufgrund der Akkumulation von Amyloid-β im Gehirn bei Patienten mit HFmrEF und HFpEF erhöhte. Die Besorgnis über eine erhöhte zerebrale Amyloid-β-Ablagerung mit Sacubitril/Valsartan war immer hypothetisch, und im Gehirn existieren mehrere enzymatische und andere Amyloid-β-Clearance-Wege, die wahrscheinlich eine verringerte Clearance im Zusammenhang mit der Neprilysin-Hemmung kompensieren würden. Der Trend zu einer verringerten Amyloidablagerung beim PET-Scannen ist überraschend und spiegelt möglicherweise nur das Spiel des Zufalls wider. Das Fehlen jeglicher negativer Auswirkungen auf die kognitive Funktion ist sehr wichtig, um Bedenken auszuräumen, die einige Ärzte hinsichtlich einer Langzeitbehandlung mit Sacubitril/Valsartan hatten.“

John McMurray, Studienautor, Professor, University of Glasgow, UK

Quelle:

Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC)

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