Biologisch abbaubare Transport-Nanopartikel können entzündungshemmende Medikamente wirksamer und weniger toxisch machen

Ein Team von UNIGE und LMU entwickelte ein Transport-Nanopartikel, um ein entzündungshemmendes Medikament viel wirksamer und weniger toxisch zu machen.

Wie kann ein Medikament genau dort abgegeben werden, wo es benötigt wird, und gleichzeitig das Risiko von Nebenwirkungen begrenzen? Die Verwendung von Nanopartikeln zur Einkapselung eines Medikaments, um es und den Körper zu schützen, bis es seinen Wirkungspunkt erreicht, wird zunehmend untersucht. Dazu muss jedoch für jedes Medikament der richtige Nanopartikel anhand einer Reihe präziser Parameter identifiziert werden. Einem Team der Universität Genf (UNIGE) und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ist es gelungen, ein vollständig biologisch abbaubares Nanopartikel zu entwickeln, das in der Lage ist, ein neues entzündungshemmendes Medikament direkt in Makrophagen – die Zellen, in denen unkontrollierte Entzündungsreaktionen ausgelöst werden – zu transportieren seine Wirksamkeit. Darüber hinaus verwendeten die Wissenschaftler eine In-vitro-Screening-Methode, wodurch die Notwendigkeit von Tierversuchen begrenzt wurde. Diese kürzlich im Journal of Controlled Release veröffentlichten Ergebnisse ebnen den Weg für eine äußerst wirksame und gezielte entzündungshemmende Behandlung.

Entzündungen sind eine wesentliche physiologische Reaktion des Körpers, um sich gegen Krankheitserreger wie Bakterien zu verteidigen. Problematisch kann sie jedoch werden, wenn sie zu einer chronischen Erkrankung wird, wie etwa bei Krebs, Autoimmunerkrankungen oder bestimmten Virusinfektionen. Es gibt bereits viele Behandlungen, aber ihre Wirkung ist oft nicht sehr zielgerichtet, es sind hohe Dosen erforderlich und schädliche Nebenwirkungen sind häufig. Makrophagen, große Immunzellen, deren natürliche Funktion es ist, Krankheitserreger aufzunehmen und Entzündungen auszulösen, um sie zu zerstören, sind häufig an entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Wenn sie überaktiviert werden, lösen sie eine übermäßige Entzündungsreaktion aus, die sich gegen den Körper wendet, anstatt ihn zu schützen.

Necrosulfonamid (NSA) ist ein neues Molekül, das die Freisetzung mehrerer wichtiger entzündungsfördernder Mediatoren hemmt und daher einen vielversprechenden Fortschritt darstellt, um bestimmte Arten von Entzündungen zu reduzieren. Da es jedoch von Natur aus extrem hydrophob ist, gelangt es schlecht in den Blutkreislauf und könnte auf viele Zelltypen abzielen und potenziell toxische Wirkungen auslösen.

Deshalb steht dieses Molekül noch nicht als Medikament zur Verfügung. Die Verwendung eines Nanopartikels als Transportgefäß würde diese Mängel umgehen, indem das Medikament direkt in Makrophagen abgegeben wird, um die entzündliche Überaktivierung dort zu bekämpfen, wo sie beginnt.“

Gaby Palmer, Professorin, Medizinische Fakultät und Genfer Zentrum für Entzündungsforschung, Medizinische Fakultät der UNIGE

Drei Nanopartikel unter dem Mikroskop

Die Wissenschaftler testeten verschiedene poröse Nanopartikel, wobei die Hauptkriterien eine Verringerung der Toxizität und der erforderlichen Dosierung sowie die Fähigkeit waren, den Wirkstoff erst dann freizusetzen, wenn der Nanopartikel das Innere der Makrophagen erreicht hat. „Wir haben eine In-vitro-Screening-Technologie verwendet, die wir vor einigen Jahren an menschlichen und Mauszellen entwickelt haben. Das spart Zeit und reduziert den Bedarf an Tiermodellen erheblich“, erklärt Carole Bourquin, Professorin an den Fakultäten für Naturwissenschaften (Institut für Pharmazeutische Wissenschaften der Westschweiz) und Medizin (Abteilung für Anästhesiologie, Pharmakologie, Intensivmedizin und Notfälle) der UNIGE. Translational Research Center in Oncohaematology, Geneva Centre for Inflammation Research), der diese Arbeit an der UNIGE mitleitete. „Daher werden nur die vielversprechendsten Partikel an Mäusen getestet, was eine Voraussetzung für klinische Studien am Menschen ist.“

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Drei sehr unterschiedliche Nanopartikel mit hoher Porosität wurden untersucht: ein Cyclodextrin-basierter Nanopartikel, ein Stoff, der häufig in Kosmetika oder industriellen Lebensmitteln verwendet wird, ein poröser Magnesiumphosphat-Nanopartikel und schließlich ein poröser Silica-Nanopartikel. „Das erste war weniger zufriedenstellend in Bezug auf das Zellaufnahmeverhalten, während das zweite sich als kontraproduktiv erwies: Es löste die Freisetzung von entzündungsfördernden Mediatoren aus und stimulierte die Entzündungsreaktion, anstatt sie zu bekämpfen“, sagt Bart Boersma, Doktorand in Carole Bourquins Labor und Erstautor dieser Studie.

„Das poröse Silica-Nanopartikel hingegen erfüllte alle Kriterien: Es war vollständig biologisch abbaubar, hatte die richtige Größe, um von Makrophagen geschluckt zu werden, und konnte das Medikament in seine zahlreichen Poren aufnehmen, ohne es zu früh freizusetzen. Die entzündungshemmende Wirkung war bemerkenswert.“ Das Team wiederholte dann seine Tests, indem es die Nanopartikel mit einer zusätzlichen Lipidschicht überzog, jedoch ohne größeren Nutzen als Siliziumdioxid-Nanopartikel allein.

Winzige Silica-Schwämme

Andere vom deutsch-schweizerischen Team entwickelte Silica-Nanoschwämme hatten bereits ihre Wirksamkeit beim Transport von Anti-Tumor-Medikamenten bewiesen. „Hier tragen sie ein ganz anderes Medikament, das das Immunsystem hemmt“, sagt Carole Bourquin. „Mesoporöse Kieselsäure erweist sich zunehmend als Nanopartikel der Wahl im pharmazeutischen Bereich, da sie sehr effektiv, stabil und ungiftig ist. Dennoch erfordert jedes Medikament einen maßgeschneiderten Träger: Form, Größe, Zusammensetzung und Bestimmungsort der Partikel müssen jedes Mal neu bewertet werden.“ Die Kombination dieses potenten entzündungshemmenden Medikaments und dieser mesoporösen Silica-Nanopartikel zeigt einen vielversprechenden Synergieeffekt, der weiter ausgebaut werden kann vom Team studiert.

Quelle:

Universität Genf

Referenz:

Boersma, B., et al. (2022)Hemmung der IL-1β-Freisetzung aus Makrophagen, die mit Necrosulfonamid-beladenen porösen Nanopartikeln angegriffen werden. Zeitschrift für kontrollierte Freisetzung. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.09.063.

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