Untersuchen, wie Schmerzen eine direkte Schutzfunktion im Darm spielen könnten

In diesem Interview spricht News Medical mit Isaac Chiu, Ph.D., und Daping Yang, Ph.D. von der Harvard Medical School über ihre neuesten Forschungsergebnisse, die die überraschenden Eigenschaften von Schmerz aufdecken.VordenkerIsaac Chiu, Ph.D.Daping Yang, Ph.D.Harvard Medizinschule

Können Sie sich bitte vorstellen und uns etwas über Ihren Hintergrund erzählen und darüber, was Sie zu Ihrer neuesten Forschung inspiriert hat?

Isaac Chiu, Ph.D. – Ich bin außerordentlicher Professor an der Harvard Medical School in der Abteilung für Immunologie. Ich habe meinen Ph.D. gemacht. in Immunologie an der Harvard University und meine Postdoktorandenausbildung in der Neurobiologie des Schmerzes am Boston Children’s Hospital. Ich bin fasziniert davon, wie das Nervensystem mit dem Immunsystem und Mikroben bei der Abwehr, Physiologie und Krankheit des Wirts interagiert.

Schmerz ist ein grundlegendes, wenn auch unangenehmes Gefühl, das uns vor Gefahren warnt. Es wird immer klarer, dass Nerven auch andere Funktionen haben können, einschließlich der Signalübertragung an Epithelzellen, die die Barriere eines Gewebes bilden. Wir waren inspiriert, herauszufinden, ob Schmerzfasern direkt mit den Epithelzellen im Darm kommunizieren, um sie vor Schäden zu schützen.

Dr. Yang und sein Co-Autor Dr. Jacobson entdeckten, dass die Schleimauskleidung des Darms anders war, wenn Mäuse keine Schmerzfasern hatten. Dies inspirierte uns zu der Arbeit, die wir in dieser Studie durchführten. Wir wollten wirklich verstehen, wie Schmerzen den Schleimspiegel regulieren und ob dies Auswirkungen auf den Schutz des Darmgewebes hat.

Daping Yang, Ph.D. – Mein Ph.D. Der Schwerpunkt meiner Ausbildung lag auf Immunologie, und vor drei Jahren begann ich meine Postdoktorandenarbeit im Chiu Lab. Ich interessiere mich sehr dafür, wie die Homöostase unseres Barrieresystems der Darmschleimhaut aufrechterhalten wird und wie dieses System die sich ständig verändernde Umgebung wahrnimmt und sich an sie anpasst. Wie wir alle wissen, leiden Patienten mit entzündlichen Erkrankungen meist unter viszeralen Schmerzen, was wir auch in unserem Maus-Kolitis-Modell im Labor festgestellt haben. Es bleibt jedoch unklar, ob Schmerzen, abgesehen davon, dass sie als Warnung vor Gefahren dienen, an der Regulierung des Schutzes der Darmbarriere beteiligt sind.

Das Vorhandensein von Schmerzen ist seit langem als Alarmsystem bekannt, das uns auffordert, innezuhalten und auf unseren Körper zu achten. Können Sie uns mehr über den Schmerz selbst erzählen und wie diese Alarmglocke funktioniert, um mögliche Schäden zu erkennen?

Schmerz ist Teil der Reaktion des Körpers auf verschiedene schädliche Reize wie Hitze, chemische oder mechanische Verletzungen. Schmerz wird durch Nozizeptorneuronen vermittelt, deren Nerven im Gewebe vorhanden sind. Nozizeptorneuronen exprimieren viele Rezeptoren, die es ihnen ermöglichen, potenziell schädliche Reize schnell zu erkennen und darauf zu reagieren.

Wenn die Stimulation von Nozizeptorneuronen einen bestimmten Schwellenwert überschreitet, wird ein Aktionspotential induziert, das das Signal über das Rückenmark an unser Gehirn weiterleitet, wodurch wir Schmerzen wahrnehmen und uns vor einem Schaden warnen.

Ihre neuesten Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Schmerz nicht nur ein Alarmsystem ist, sondern auch eine direkte Schutzfunktion im Darm spielt und ihn vor Schäden schützt. Können Sie uns mehr darüber erzählen, wie Sie Ihre Studie durchgeführt haben?

Um die Rolle von Nozizeptorneuronen im Darm und beim Wirtsschutz zu untersuchen, haben wir Mäuse erzeugt, denen diese schmerzvermittelnden Neuronen fehlten. Da die Schleimbarriere die erste Abwehrbarriere der Darmschleimhaut ist, haben wir zunächst versucht, die Dicke der Schleimschicht mittels Immunfärbung zu messen. Wir fanden heraus, dass die Schleimdicke im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich verringert war. Aufgrund dieser Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass Nozizeptorneuronen an der Schleimproduktion beteiligt sein könnten. Um dies zu bestätigen, verwendeten wir auch einen chemogenetischen Ansatz zur Aktivierung der Nozizeptorneuronen, was zu einer dramatisch erhöhten Schleimdicke führte.

Als nächstes fanden wir heraus, wie Neuronen ein Signal namens CGRP nutzen, um mit Becherzellen zu kommunizieren, den Zellen, die unseren Darm auskleiden und Schleim produzieren. Dadurch kann die Schmerzsignalisierung direkt mit der Schleimproduktion gekoppelt werden. Darmmikroben sind ein Faktor, der dazu führt, dass Neuronen CGRP produzieren und Becherzellen zur Schleimproduktion anregen. Wir fanden auch heraus, dass Capsaicin, der Inhaltsstoff von Chilischoten, der in scharfen Speisen vorkommt, auch Neuronen dazu anregt, CGRP zu produzieren und die Schleimproduktion im Darm anzuregen. Schließlich fanden wir auch heraus, dass Mäuse, denen entweder Nozizeptorneuronen oder CGRP fehlten, anfälliger für Kolitis waren.

Entsprachen die Ergebnisse an Mäusen Ihren Erwartungen zu Beginn der Studie? Welche interessanten Ergebnisse haben Sie identifiziert?

Zu Beginn unserer Studie waren wir hinsichtlich der Erwartungen recht aufgeschlossen. Wir gingen in die Studie ein und gingen davon aus, dass Schmerzen und die beteiligten Neuronen eine aktivere Rolle bei der Regulierung unseres Darmbarrieresystems spielen müssen. Das interessanteste Ergebnis ist, dass unsere Entdeckung zeigt, dass Becherzellen, die schleimproduzierenden Zellen, den Rezeptor Ramp1 stark exprimieren, der das von Nozizeptorneuronen sezernierte Neuropeptid CGRP erkennt.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Nozizeptorneuronen die Becherzellproduktion durch das von ihnen produzierte CGRP regulieren könnten. Dies bedeutet auch, dass die Schleimproduktion eng mit dem Nervensystem verbunden ist. Eine weitere interessante Erkenntnis ist, dass das Darmmikrobiom diesen Prozess regulieren kann, indem es Nerven zur Freisetzung von CGRP anregt.

Ihre Forschung hat ergeben, dass Darmbecherzellen schützenden Schleim freisetzen, wenn sie durch direkte Interaktion mit den schmerzempfindlichen Neuronen im Darm ausgelöst werden. Können Sie uns im Zusammenhang mit den Ergebnissen Ihrer Forschung mehr über Becherzellen erzählen?

Becherzellen sind die wichtigsten Zelltypen, die im Darm Schleim produzieren und absondern. Da der Darm ein „Schleimhautgewebe“ ist, ist Schleim ein wesentlicher Bestandteil des Darms. Einerseits umhüllt es den Darm und schützt ihn vor Verletzungen. Andererseits erhält es ein gesundes Mikrobiom aufrecht, das sich von schleimassoziierten Zuckern ernähren kann, und außerdem hält Schleim einen Abstand zwischen schädlichen Mikroben und der Darmwand aufrecht.

Wir fanden heraus, dass Schmerzfasern Becherzellen direkt signalisieren können, ihre Funktion zu regulieren. Bei Mäusen, denen diese schmerzempfindlichen Neuronen fehlen, ist die Schleimschicht dünner, was zu einer mikrobiellen Dysbiose führt, was bedeutet, dass die Gemeinschaft der Darmmikroben nicht normal ist. Es machte die Mäuse auch anfälliger für Colitis, eine Entzündung im Dickdarm. Daher ist es wichtig zu verstehen, wie Becherzellen Signale von Neuronen empfangen und wie dies ihr Überleben und ihre Funktion reguliert.

In Ihrer Studie wurden auch die möglichen Nachteile der Schmerzunterdrückung festgestellt. Was sind diese Nachteile und warum ist es so wichtig, die möglichen Folgen einer Schmerzblockade zu berücksichtigen?

Da wir herausgefunden haben, dass Schmerzen den Darm schützen, indem sie die Schleimproduktion fördern und ein gesundes Mikrobiom aufrechterhalten, könnte eine Unterdrückung von Schmerzen diese schützende Eigenschaft beeinträchtigen. Es gibt Menschen mit Kopfschmerzen und Migräne, die derzeit Medikamente einnehmen, um CGRP oder seinen Rezeptor RAMP1 zu blockieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung dieses Weges zu Problemen mit der Darmbarriere, einschließlich Schleimproduktion, und möglicherweise auch zu Problemen mit dem Mikrobiom führen könnte. Es ist bereits bekannt, dass die Blockierung von CGRP zu Verstopfung im Darm führen kann.

Über CGRP-Blocker hinaus könnte die allgemeine Blockierung der Schmerzsignalisierung durch Opioide oder andere Medikamente unvorhergesehene Folgen für die Barrierefunktion des Darms oder die Schleimproduktion haben, vor denen wir vorsichtig sein sollten.

Was sind für Sie die nächsten Schritte, um Ihre Forschung voranzutreiben?

Wir sind sehr daran interessiert, weiter zu untersuchen, wie Neuronen mit Darmzellen kommunizieren. Uns interessiert insbesondere, wie Schmerzfasern mit Immunzellen im Darm kommunizieren, was Auswirkungen auf Entzündungen haben könnte. Eine weitere sehr spannende Frage ist die Frage, wie unser Mikrobiom die Schmerzfasern im Darm beeinflusst.

Eine der Schlussfolgerungen unserer Forschung ist, dass das Mikrobiom über diese Nerven signalisiert, den Schleimspiegel zu regulieren. Daher könnte es wichtig sein, die Produkte von Mikroben zu definieren, die auf Schmerzfasern wirken.

Wo finden Leser weitere Informationen?

Link zum Chiu Lab: http://chiulab.med.harvard.edu

Über die Interviewpartner:

Isaac Chiu, Ph.D. – Isaac Chiu ist außerordentlicher Professor in der Abteilung für Immunologie der Harvard Medical School. Der zentrale Forschungsschwerpunkt von Dr. Chiu sind neuro-immunologische Interaktionen bei Schmerzen und Wirtsabwehr und Entzündungen. Er hat herausgefunden, dass Nozizeptorneuronen Bakterien und ihre Mediatoren direkt erkennen, um Schmerzen zu erzeugen. Diese Neuronen signalisieren über Neuropeptide an angeborene Immun- und Epithelzellen in der Haut und im Darm, um eine Barriereimmunität zu vermitteln. Die Definition des Neuronen-Immun-Mikroben-Crosstalks könnte zu neuen Behandlungsmethoden für Schmerzen, Infektionen und Entzündungen führen.

Dr. Chiu erhielt seinen Ph.D. Er studierte Immunologie an der Harvard Medical School im Labor von Mike Carroll und absolvierte anschließend seine Postdoktorandenausbildung zur Neurobiologie des Schmerzes im Labor von Clifford Woolf am Boston Children’s Hospital. Im Jahr 2014 trat er seine Stelle als unabhängiger Dozent an der Harvard Medical School an. Dr. Chiu wurde mit dem Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award des Burroughs Wellcome Fund, dem New Innovator Award des NIH Director und dem Ben Barres Award der Chan-Zuckerberg Initiative ausgezeichnet.

Daping Yang, Ph.D. – Daping Yang erhielt seinen Ph.D. Er studierte Immunologie an den Shanghai Institutes for Biological Sciences of China, wo er sein Forschungsinteresse entwickelte. Im Jahr 2020 wechselte er als Postdoktorand in das Labor von Professor Isaac Chiu an der Harvard Medical School mit dem Ziel, die Rolle der Darm-Hirn-Achse beim Schutz der Darmschleimhautbarriere bei Homöostase und Entzündungen zu verstehen. Seine aktuelle Arbeit konzentriert sich darauf, wie Nozizeptoren und Schmerzen unsere Darmgesundheit schützen.

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